阻断力敏感通道PIEZO1增强T细胞肿瘤杀伤效能

目的免疫治疗作为新一代肿瘤治疗方法,具有巨大的临床应用前景。T细胞是免疫治疗中杀伤肿瘤的关键之一,然而T细胞杀伤功能受到肿瘤微环境中多种因素抑制,导致临床治疗效果受限。力学因素是否参与调控T细胞肿瘤杀伤是力免疫学的一个前沿课题。方法、结果和结论抑制或敲低PIEZO1有效增强T细胞杀灭肿瘤细胞,且不依赖于细胞因子的分泌以及颗粒酶B、穿孔素的产生。动物实验表明,抑制PIEZO1可促进T细胞浸润到肿瘤部位,抑制肿瘤生长,且PIEZO1拮抗剂与抗PD-1抗体联合使用,疗效更好。利用牵引力显微镜(traction force microscopy)发现抑制或敲低PIEZO1都会增强CD8^(+)T细胞的牵引力,而细胞松弛素D破坏牵引力,同时也降低T细胞的杀伤功能,提示牵引力调控T细胞的肿瘤杀伤功能。最后还发现PIEZO1-GRHL3-RNF114信号通路调控骨架蛋白F-actin的重塑,进而影响T细胞牵引力,导致其杀伤功能改变。这一机理在临床肿瘤患者样本中得到进一步验证,GRHL3或RNF114表达水平与肿瘤患者CD8^(+)T细胞浸润程度以及免疫治疗效果负相关。总之PIEZO1可以作为“生物力学免疫检查点”调控肿瘤免疫功能,这为增强传统免疫治疗效果提供了新思路;此外,牵引力显微镜作为一种免标记、实时动态、高灵敏细胞力学检测技术,可望在疾病分型、疗效评价、药物筛选等方面发挥更大作用。