PLGA-吉西他滨缓释微球在荷胰腺癌裸鼠体内的药动学研究

Study on Pharmacokinetics of PLGA-Gemcitabine Sustained-Release Microspheres in Nude Mice with Pancreatic Cancer

目的研究PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)-吉西他滨缓释微球在荷胰腺癌裸鼠体内的药动学特点,为该药的临床合理应用提供理论和实验依据。方法对荷胰腺癌裸鼠分别进行PLGA-吉西他滨缓释微球间质化疗(A组,8.64 mg.kg-1),吉西他滨全身化疗(B组,8.64 mg.kg-1)和瘤体内给药化疗(C组,8.64 mg.kg-1)后,采集不同时间静脉血及恶性肿瘤、肝脏和肾脏组织,应用HPLC测定血浆和组织中的药物浓度,WinNolin4.0.1药动学软件计算主要药动学参数,t检验进行统计学分析。结果血浆中A,B,C 3组的ρmax分别为(0.18±0.06),(1.765±0.329),(0.127±0.042)mg.L-1,A组与B组相比,P<0.05,t1/2分别为(120±10.6),(4.28±1.07),(6.32±1.25)h,tmax分别为(72±2.5),(0.33±0.09),(0.50±0.21)h,MRT分别为(56.8±10.9),(0.43±0.14),(0.19±0.04)h,AUC分别为(10.2±2.7),(0.13±0.03),(0.56±0.18)mg.h.L-1;肿瘤组织中A、B、C 3组的ρmax分别为(1.329±0.381),(0.462±0.150),(0.753±0.166)mg.L-1,A组与B、C组相比,P<0.05,t1/2分别为(97.39±8.93),(5.97±1.65),(2.15±0.58)h,tmax分别为(24±3.2),(4.0±1.2),(0.00±0.02)h,MRT分别为(399.8±20.8),(126.9±15.4),(117.8±10.7)h,AUC分别为(383.7±25.2),(56.83±6.73),(71.60±18.52)mg.h.L-1;肝脏中A、B、C 3组的ρmax分别为(0.734±0.152),(0.578±0.083),(0.85±0.19)mg.L-1,A组与B、C组相比,P>0.05,tmax分别为(72±6.2),(24±3.9),(72±4.5)h,MRT分别为(520.5±20.2),(111.7±19.4),(112.9±9.6)h,AUC分别为(1 325.9±86.5),(216.4±32.6),(108.8±29.1)mg.h.L-1;肾脏组织中A、B、C 3组的ρmax分别为(0.55±0.16),(0.458±0.137),(0.687±0.232)mg.L-1,A组与B、C组相比,P>0.05,tmax分别为(2.0±0.6),(8.0±2.3),(120±10.4)h,MRT分别为(462.1±28.6),(111.1±20.1),(119.6±18.6)h,AUC分别为(378.1±38.5),(29.42±10.64),(97.57±16.72)μg.h.mL-1。结论PLGA-吉西他滨缓释微球间质化疗能够显著提高肿瘤局部的药物浓度,延长药物作用时间,减少化疗药物的全身毒副作用。

OBJECTIVE To study the pharmaeokinetics of PLGA-gemcitabine sustained-release microspheres in nude mice with pancreatic cancer, to provide evidence of theories and experiments for its clinical application. METHODS Plasma, tumors, livers and kidneys were obtained after nude mice with pancreatic cancer received interstitial chemotherapy by PLGA-gemcitabine microspheres （A, 8.64 mg · kg ^-1）, systemic chemotherapy （B, 8, 64 mg · kg ^-1） and tumor regional chemotherapy （C, 8.64 mg · kg ^-1） by gemeitabine, respectively. Gemcitabine concentrations in plasma and tissues were measured using HPLC, the pharmacokinetic parame- ters were calculated by WinNolin 4.0.1 software, and t-test was used for statistical analysis. RESULTS The pharmaeokinetic param- eters of gemcitabine in mice plasma were as follows： ρmax （0. 18 ±0. 06） , （1. 765 ± 0. 329） and （0. 127 ± 0. 042）mg · L^-1（ A vs B, P〈0.05） ; t1/2（120 ± 10,6）, （4.28 ±1.07） and （6.32 ± 1.25） h; tmax（72 ±2. 5） , （0. 33 ±0.09） and （0.50 ±0.21）h; MRT （56.8 ±10.9）, （0.43±0.14） and （0.19±0.04） h; AUC （10.2 ±2.7）, （0.13±0.03） and （0.56±0.18） mg·h· L^-1 in group A, B and C. The pharmacokinetic parameters of gemcitabine in mice tumor were as follows： ρmax= （1. 329 ± 0. 381 ） , （0. 462 ± 0. 150） and （0.753 ±0. 166） mg · L^-1 （A vs B and C, P 〈0.05） ; t1/2 （97.39 ±8.93）, （5.97 ± 1.65） and （2.15 ±0.58） h; tmax （24 ±3.2）, （4.0± 1.2） and （0.00±0.02） h; MRT （399.8 ±20.8）, （126.9 ± 15.4） and （117.8 ± 10.7） h; AUC （383.7 ± 25.2）, （56. 83 ±6.73） and （71.60 ± 18.52） mg· h · L^-1. The pharmacokinetic paranleters of gemcitabine in mice livers were as follows： ρmax（0.734 ±0. 152）, （0.578±0.083） and （0.85 ±0. 19） mg · L^-1（A vs B, C, P〉0.05）; tmax（72 ±6.2）, （24± 3.9） and （72 ±4.5） h; MRT （520.5 ±20.2）, （111.7 ±19.4） and （112.9 ±9.6） h; AUC （1 325.9 ±86.5）, （216.4 ±32.6）and （ 108.8 ± 29.1 ） mg · h · L^-1. The pharmacokinetic parameters of gemcitabine in mice kidneys were as follows： ρmax= （0.55 ± 0. 16） ,（0.458 ±0. 137） and （0.687 ±0.232 ）mg · L^-1 （A vs B, C, P〉0.05） ; tmax （2.0 ±0.6）, （8.0 ±2.3） and （120 ±10.4） h; MRT （462.1 ±28.6）, （111.1 ±20.1） and （119.6 ± 18.6） h; AUC （378.1 ±38.5）, （29.42 ± 10.64） and （97.57 ± 16.72） mg · h · L^-1. CONCLUSION Gemeitabine concentrations were significantly increased, action time was prolonged and toxieities were decreased after interstitial chemotherapy by PLGA-gemeitabine mierosphere.