富马酸二甲酯对辐射损伤小鼠造血系统和Nrf2/HO-1信号通路的调控作用

目的确定富马酸二甲酯(DMF)对辐射损伤小鼠造血系统和核因子E2相关因子(Nrf)2/血红素加氧酶(HO)-1信号通路的调控作用。方法将32只C57BL/6小鼠随机分为8 Gy照射组、8 Gy+低剂量DMF(25 mg/kg)组、8 Gy+中剂量DMF(50 mg/kg)组和8Gy+高剂量DMF(100 mg/kg)组各8只。每组小鼠均接受8 Gy致死剂量照射。小鼠于照射后0.5 h灌胃给药200μl,连续给药7 d。8 Gy照射组给予等体积生理盐水。照射后根据各组小鼠30 d生存时间确定最佳给药剂量。随后,将24只C57BL/6小鼠随机分为正常对照(Control)组、4 Gy照射(4 Gy)组和4 Gy+最佳剂量DMF(4 Gy+DMF)组各8只。Control组进行假照射处理,其余两组均接受4 Gy亚致死剂量照射,构建造血损伤模型。小鼠于照射后0.5 h灌胃给药200μl,连续给药7 d。Control组和4 Gy照射组均给予等体积生理盐水。照射后30 d,脱颈处死小鼠,称重,计算脾脏、胸腺等脏器指数。同时,进行外周血血象分析,测定小鼠外周血中相关炎症因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-4和(IL-6)]水平。最后观察骨组织病理学形态,检测骨髓有核细胞的数量、活性氧水平及Nrf2、HO-1蛋白表达情况。结果与8 Gy照射组相比,DMF(50 mg/kg)能够显著延长受照小鼠的生存时间(P<0.05);且DMF(50 mg/kg)处理能够明显减缓4 Gy受照小鼠体质量下降趋势,明显提高胸腺指数、脾指数,明显升高外周血白细胞数量,明显增强炎性因子TNF-α和IL-6表达,明显降低IL-4表达(均P<0.05);同时,可明显改善骨组织病理学结构,明显提高骨髓有核细胞数,且明显增强骨髓细胞中的活性氧及Nrf2、HO-1等相关蛋白表达(P<0.05)。结论DMF对辐射损伤小鼠的造血系统具有保护作用,机制与Nrf2/HO-1信号通路相关。