基质硬度通过Piezo1介导肝星状细胞活化重编程胰腺癌细胞脂质代谢促MET表型调控胰腺癌肝转移

目的胰腺癌肝转移治疗选择有限导致胰腺癌肝转移患者的高死亡率。本文旨在探索胰腺癌肝转移过程中的驱动力,为治疗提供新策略。方法利用Gel MA水凝胶构建仿生肝硬度平台;将人肝星状细胞系LX-2种植在不同硬度平台上并通过RT-q PCR、免疫荧光及Western Blot验证Piezo1在不同硬度上的LX-2细胞中的表达;收集接受不同硬度刺激的LX-2细胞的条件培养基(CM)刺激人胰腺癌细胞,通过转录组及代谢组测序分析胰腺癌细胞脂质代谢变化并通过RT-q PCR、免疫荧光及Western Blot对胰腺癌细胞“上皮”或“间充质”身份进行鉴定;用不同硬度CM刺激后的人胰腺癌细胞构建体内模型,体外实验相互验证。结果高硬度促进肝星状细胞高表达Piezo1并形成活化正反馈环;高硬度CM刺激的胰腺癌细胞脂质代谢显著增强,上皮标志物E-cadherin及β-catenin表达上升,而间充质标记物N-cadherin及Vimentin表达下降;体内实验也表明高硬度CM刺激的胰腺癌肝转移灶脂质代谢更强并重新获得上皮细胞特征。从机制上讲,高基质硬度促使肝星状细胞增强开放Ca^(2+)通道,高硬度CM可以增强胰腺癌细胞中的脂肪酸合成酶FASN表达从而促进脂肪酸合成及间充质-上皮转化。结论本文展示了胰腺癌肝转移发展的一种新驱动力,并将Piezo1/FASN通路确定为胰腺癌肝转移的有希望的治疗靶点。