乳腺癌细胞重塑细胞外基质形成高效迁移隧道网络的力学生物学机制研究

目的复发转移是乳腺癌首要死因,挖掘转移新机制及治疗策略具有重大临床意义。细胞外基质(ECM)是肿瘤转移的首要屏障,乳腺癌细胞能重塑ECM形成隧道以开辟阻力最小的转移路径。然而,现有研究仅关注单细胞水平隧道的局部结构,多细胞系统细胞间交流协作下的隧道全貌亟待揭开。方法本研究将焦点升级至相互协作的多细胞系统,通过临床样本及动态追踪的3D培养体系,揭示多细胞系统下的隧道全貌。基于单细胞精密力学平台、单细胞转录组测序、数理模型等技术手段,深入破解隧道全貌形成的力学生物学机制。结果本研究首次发现乳腺癌细胞能重塑ECM构筑出高效迁移隧道网络。机制研究表明乳腺癌细胞能够通过细胞收缩力来源的ECM重塑形成由平行排列胶原纤维束构成的“机械桥”,其通过介导细胞-细胞远程机械信号交流引导相桥接隧道沿“机械桥”交互汇合形成隧道网络。其中,位于隧道尖端的“领导细胞”以integrin-Rho A/YAP信号通路激活及MMP14高表达为特征,是隧道网络形成的主导者。结论本研究首次揭开了乳腺癌三维多细胞体系中的隧道全貌,融合了癌症转移、力学生物学、生物材料等跨学科领域的热点,从ECM重塑角度开拓了乳腺癌细胞高效迁移研究的新视野,为乳腺癌转移发掘新型潜在治疗策略。