细胞硬度调控肿瘤干细胞逃逸细胞毒性T细胞杀伤机制探究

目的肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击是肿瘤转移和复发的关键,也是肿瘤治疗中亟待解决的问题。肿瘤干细胞(CSCs)具有高成瘤性及高转移能力,被认为是逃逸免疫攻击的重要细胞亚群。CSCs如何逃逸T细胞的攻击,目前尚不清楚。细胞毒性T细胞(CTLs)与肿瘤细胞接触形成免疫突触,释放颗粒酶和穿孔素诱导肿瘤细胞凋亡。免疫突触的形成以及颗粒酶的释放都受到力学信号的调控。方法利用OT-I小鼠模型体外获取完全活化的OT-I CTLs,与OVA-CSCs共孵育诱导杀伤,建立CTLs特异性杀伤CSCs模型,通过共聚焦显微镜实时观测CTLs与CSCs形成免疫突触的稳定性以及颗粒酶释放的情况;利用核酸干扰及小分子抑制剂研究CSCs的软硬度对突触稳定性及CTLs杀伤能力的影响。结果肿瘤干细胞相较于肿瘤细胞更难被细胞毒性T细胞杀伤;CTLs与CSCs共培养形成的免疫突触内仅有少部分毒性颗粒被触发分泌发挥作用;与普通肿瘤细胞相比,CSCs与CTLs的共培养体系内检测到颗粒酶B的分泌量更低;无论是利用小分子药物还是转染质粒增加肿瘤干细胞的硬度都可以增强CTLs对其的杀伤效果。结论肿瘤干细胞逃逸免疫杀伤与其自身硬度有关,提高肿瘤细胞的硬度可以增强T细胞对其的杀伤;肿瘤干细胞更少地触发免疫相关分子的释放,使肿瘤干细胞更容易逃逸免疫杀伤。