靶向T细胞以逆转人类动脉硬化的力学免疫学策略

目的动脉粥样硬化作为一种免疫系统紊乱引发的慢性炎症性疾病,其免疫紊乱机制仍不完全明了。虽然代谢类药物在一定程度上能控制其进展,但许多患者仍面临心血管不良事件的风险,且临床缺乏有效的干预手段。方法通过临床回顾性和前瞻性队列,结合临床队列数据、多组学单细胞分析及力学生物学机制研究,对该问题进行了系统地研究。结果发现了PD-1+T细胞异常的活化和命运转变是引起动脉粥样硬化慢性炎症的关键因素,而PD-1膜蛋白的配体缺失是导致这群细胞功能失调、免疫反应紊乱的主要原因。通过揭示PD-1分子的力学激活机制,提出了新型力学免疫学的免疫治疗干预策略:即利用斑块内表达Fc Rs膜蛋白的髓系细胞及其与T细胞动态接触所产生的力学效应,构建Fc Rs-anti-PD-1抗体-PD-1的力学通路,直接激活PD-1的抑制信号,削弱PD-1+T细胞的促炎功能;并初步验证了此干预策略在患者体内的有效性,并在很多患者体内观察到了斑块缩小的现象。结论本研究为动脉硬化的免疫治疗提供了全新的思路。