Osr2作为生物力学检查点促进肿瘤微环境中CD8^(+)T细胞衰竭

目的探究肿瘤微环境硬度机械力对CD8^(+)T细胞的功能影响及作用机制。方法原子力显微镜检测肿瘤区域的硬度,探究肿瘤微环境机械力信号与T细胞活化功能的相关性;体外T细胞耗竭诱导模型研究不同硬度基质对CD8^(+)T细胞功能的影响;RNA测序探究机械力信号上下游信号分子表达变化;体外细胞培养模型和体内肿瘤模型研究机械力信号对T细胞功能影响及分子调控机制;小鼠肿瘤模型研究机械力相关信号分子在肿瘤免疫治疗中的应用。结果和结论肿瘤微环境的机械力信号促进CD8^(+)T细胞耗竭;机械力受体Piezo1通过下游转录因子Osr2和HDAC3信号抑制CD8^(+)T细胞效应分子(如IFNg,TNFa等)的转录表达,抑制T细胞的杀伤活性,促进T细胞耗竭;敲除Osr2分子可以有效促进CD8^(+)T细胞或CAR-T细胞的对实体肿瘤的杀伤活性。