基于(类)器官芯片研究肝脏疾病的力学调控机制

目的肝脏是人体的重要器官,具有合成、代谢、免疫等多种功能,其结构、细胞组成及力学微环境复杂。现有的肝脏体外模型,如二维培养和类器官,在复现多细胞组成、三维组织结构和力学微环境方面仍有诸多不足,限制了肝脏疾病的发病机理研究和治疗手段研发。方法为了解决目前体外模型难以复现多细胞、多组织界面的问题,本研究将器官芯片技术和类器官相结合:构建了复现肝血窦和狄氏间隙结构、整合了4种肝系细胞的肝血窦芯片;在天然基质材料中构建了三维管状的胆管芯片,并结合胆管类器官,发展了人源血管化胆管类器官芯片。结果三维肝血窦芯片高度还原了肝血窦几何结构、细胞组成和流体剪切力学微环境,揭示了多细胞互作和血流剪切调控肝脏功能稳态和免疫应答的新机制,并应用肝再生中力学调控机制的研究;胆管芯片高度还原了胆管的三维结构以及生理功能,阐释了流动剪切下胆管的损伤及保护机制;人源血管化胆管类器官芯片高度还原了三维组织界面、流体剪切与免疫响应,帮助阐释了胆汁淤积性肝病的发病机理。结论通过构建上述多种结构与力学可控的肝脏器官芯片,可在体外高度还原肝脏生理微环境,为深入认识力学因素影响肝脏生理病理功能的调控机制、寻找肝脏疾病的治疗新思路提供基础。