Piezo1通过激活mtDNA-cGAS-STING信号通路诱导软骨细胞损伤的作用和机制研究

目的力学超载在骨关节炎(OA)进展中的作用尚不清楚,而DNA损伤是OA主要病理因素之一。本研究旨在探索力学超载对线粒体DNA(mt DNA)-c GAS-STING信号通路的影响及其机制,为OA的预防和治疗提供新的靶点。方法利用15%幅度的轴向应力作用于软骨细胞系ATDC5细胞,并评估其piezo1激活、胞内及线粒体钙超载、线粒体损伤、胞内DNA泄露和炎症因子表达。同时,结合敲基因小鼠和临床OA标本,观察软骨细胞中piezo1与线粒体损伤和c GAS-STING通路之间的关系。结果力学超载可激活piezo1通路,导致胞内钙离子过载。这些钙离子通过线粒体钙单向转运蛋白(MCU)复合体进入线粒体内,引发线粒体内钙超载,并导致mt DNA通过线粒体通透性转换孔(m PTP)释放到细胞质中。进一步的研究表明,这一过程激活了c GAS-STING通路,加重了下游炎症反应,导致细胞损伤。然而,通过STING的药理学抑制以及mt DNA释放的抑制,观察到了炎症反应的降低,从而支持了细胞质mt DNA诱导的炎症反应。结论研究揭示了在力学超载条件下,piezo1激活mt DNA-c GAS-STING通路,导致软骨细胞的炎症发生和损伤。维持线粒体DNA完整性对于预防软骨细胞损伤至关重要。这些发现为OA的治疗提供了新的方向,强调了保护线粒体功能的重要性。