运动通过肌细胞因子Igfbp7维持骨骼肌干细胞自我更新

目的探究运动调控胰岛素样生长因子结合蛋白7(Igfbp7)分泌的机理,揭示Igfbp7维持骨骼肌干细胞(SCs)稳态的作用及分子机制,筛查干预肌丢失的运动效应替代物。方法采用小鼠跑台运动模型,分析细胞因子Igfbp7的主要来源以及运动对Igfbp7表达的影响;利用Igfbp7重组蛋白及基因敲除小鼠模型,揭示Igfbp7对SCs的维持及自我更新的调控作用;利用RNA-Seq、ATAC-Seq及生化实验阐明Igfbp7调控SCs的分子机制;利用骨骼肌损伤及衰老小鼠模型,明确细胞因子Igfbp7对肌丢失的干预效果。结果Igfbp7在肌细胞中表达最高,跑台运动通过抑制肌细胞DNA甲基化促进Igfbp7表达;在小鼠中敲除Igfbp7导致SCs耗竭,渐进性肌丢失及骨骼肌损伤修复受损;机制研究证实肌细胞分泌的Igfbp7被SCs细胞表面丰富的硫酸乙酰肝素招募,抑制Akt-m TOR信号及下游线粒体代谢,最终促进SCs静息态的维持及自我更新;注射Igfbp7蛋白有效促进小鼠SCs抵抗耗竭压力以及骨骼肌的损伤后修复。结论Igfbp7是运动诱导的肌细胞因子,其通过限制Akt-m TOR信号维持SCs稳态,重组Igfbp7蛋白具有干预肌丢失的应用前景。