肝脏再生的跨尺度多模态力学调控

目的肝脏具有很强的再生能力,肝组织力学微环境的变化是调控肝脏损伤与再生的重要因素,其调控机制目前尚不清楚。肝血窦是肝脏微循环的基本单元,具有独特的细胞组成、结构和生理力学特征。本文通过体内与体外研究相结合,实现跨尺度、多模态力学调控,探索肝血窦的流体剪切、周向拉伸和基质硬度对肝系细胞表型和功能的影响。方法采用小鼠肝脏灌注、部分肝切除、肝纤维化模型等在体实验方法,微流控芯片、细胞周期性拉伸、硬度可调的聚丙烯酰胺水凝胶等体外生物力学方法,及原代细胞表型、功能和信号转导等离体检测手段。结果针对流体剪切对肝再生的促进作用,发现剪切应力可通过β1整合素激活FAK,抑制Hippo通路,促进YAP激活细胞周期蛋白的表达,上调肝细胞增殖潜能。针对力学拉伸对肝再生的促进作用,发现力学拉伸可通过β1整合素诱导肝血窦内皮细胞(LSEC)内F-actin重组和YAP的核转位,上调HB-EGF的表达,继而通过旁分泌促进肝细胞增殖。针对基质硬度对LSEC去分化的调控作用,发现硬基底可通过FAK-p38通路促进LSEC去分化,为肝纤维化治疗提供了新的治疗靶点。结论研究结果可为深入理解多模态力学因素在肝脏损伤与修复中的作用提供基础,为肝纤维化等疾病的防治提供新思路。