微重力通过骨髓微环境嘌呤代谢影响造血干细胞分化的机制研究

目的长期暴露在太空微重力环境下影响宇航员机体健康,包括骨质流失、免疫功能障碍以及造血功能障碍等。造血干细胞(hematopoietic stem cell)作为血液系统的祖细胞,微重力环境对其命运分化的影响仍有待阐明。本研究通过构建小鼠尾悬吊模拟微重力模型,结合转录组和代谢组联合分析的方法,揭示微重力影响HSCs的命运分化及其具体机制。方法采用尾悬吊后肢去负荷构建模拟微重力小鼠模型,并基于外周血组分及骨密度分析进行评估。在此模型成功建立的基础上,检测微重力对小鼠HSCs增殖和分化的影响。进一步,联合HSCs转录组和骨髓上清非靶向代谢组学分析HSCs响应微重力的分子机制。结果尾悬吊处理后,小鼠后肢骨密度显著减少,外周血中白细胞数、淋巴细胞数显著下降,红细胞数及血红蛋白数增加。对HSCs各谱系的流式分析结果显示,微重力显著增加了骨髓中HSCs的比例,并减少了淋系祖细胞和红系祖细胞的分化。与此一致,转录组分析显示微重力抑制了HSCs的造血谱系通路。进一步,代谢组分析结果表明骨髓微环境中嘌呤代谢通路被明显抑制。结论本项研究表明微重力会通过改变骨髓微环境中嘌呤代谢通路,抑制小鼠HSCs向红系和淋巴系的分化,扰乱HSCs体内平衡。