血流剪切下循环肿瘤细胞的力学感知及存活

目的循环肿瘤细胞主要通过血行转移至远端器官,且承受较大流体剪切。但其如何感知血流剪切并存活还不清楚。方法构建微流体系统模拟血流剪切,通过生化分析检测肿瘤细胞对流体剪切的响应,动物实验验证力学感知对肿瘤细胞存活及转移的影响。结果流体剪切应力杀死绝大部分悬浮而不是贴壁肿瘤细胞,且其活性与应力大小相关。流体剪切激活悬浮细胞中的Piezo1介导的钙响应,提高actomyosin及c-Abl活性,从而促使YAP在Tyr357位点的磷酸化,磷酸化YAP发生核内转移且结合p73,促进促凋亡基因PUMA等的转录,驱使循环肿瘤细胞凋亡。激活Piezo1、actomyosin、YAP活性及Tyr357位点磷酸化、c-Abl及p73均促使悬浮肿瘤细胞在流体剪切下的凋亡,而抑制这一机制则提高细胞存活。相对应的,流体剪切降低贴壁肿瘤细胞中Piezo1表达、actomyosin活性、YAP活化及核内聚集,且下调p73表达。这些结果表明悬浮与贴壁细胞对流体剪切的力学感知方式截然不同,且抑制贴壁细胞中的黏着斑促使其力学感知方式向悬浮细胞转变。将肿瘤细胞尾静脉注射后,短暂激活循环肿瘤细胞在血行转移过程中的YAP活性可以杀死更多的循环肿瘤细胞,进而抑制肿瘤转移。结论本研究揭示了循环肿瘤细胞通过Piezo1-actomyosin-YAP-p73感知流体剪切,靶向该机制有助于杀死循环肿瘤细胞,抑制肿瘤转移。