Syndecan-4响应基底刚度调节VSMC向“合成型”转化的力生物学机制

目的基底硬度变化对血管平滑肌细胞(VSMCs)从“收缩型”向“合成型”转化的力-生物学机制尚未完全清楚。方法本文通过分离早期、晚期动脉粥样硬化模型小鼠(ApoE^(-/-))的VSMCs,提取细胞膜蛋白及脂筏组分,结合串联质谱和蛋白组学分析,比较并筛选出在细胞膜脂筏上差异定位的蛋白分子Syndecan-4。通过梯度硬度基底胶培养、免疫染色、染色质共沉淀以及基因敲除等手段探究其在调节血管平滑肌表型转化过程中的重要作用。结果在硬基底上VSMCs中的Syndecan-4向细胞膜脂筏区转位,与PDGFRβ形成寡聚体,协同介导PDGF信号传递,促进VSMCs从“收缩型”向“合成型”的转化。在高脂饮食的Syndecan-4^(-/-)APOE^(-/-)双突变动脉粥样硬化小鼠模型中,血浆及病灶区白细胞数量、去分化的VSMCs数量、VSMCs增殖细胞的数量均显著低于Syndecan-4+/-或Syndecan-4^(+/+)的APOE^(-/-)小鼠。同时,收缩性蛋白SMMHC,SM22α和αSMA表达升高,胞外基质产量减少,未发现有平滑肌细胞侵入富含泡沫细胞的斑块区,未出现晚期斑块内出血。结论本研究揭示了基底刚度对VSMCs表型转化的重要影响,并阐明了Syndecan-4在此过程中的关键作用,加深了对VSMCs表型转化机制的理解,也为未来针对血管疾病的治疗策略提供了潜在的分子靶点。