机械牵张调控血管平滑肌细胞糖脂代谢

目的冠状动脉旁路移植术后静脉桥血管的过度重塑引起再狭窄和远期通畅率低,究其原因,动脉系统高机械牵张在静脉桥血管平滑肌细胞异常激活的病理过程中发挥了重要作用,但机制并不清楚,缺乏有效防治靶点。方法和结果从模拟冠状动脉旁路移植术的小鼠动-静脉移植模型的桥血管转录组测序分析结果中,发现了糖代谢、脂肪酸代谢过程的抑制,从平滑肌细胞受高机械牵张加载的非靶向代谢组结果中发现了果糖-1,6-双磷酸、长链脂肪酸等代谢物的蓄积,提示机械力信号调控的细胞代谢重编程的发生。机制研究中,利用基于荧光共振能量转移的核膜张力生物探针和活细胞成像等方法,证明机械牵张通过增加核膜张力而激活核力学信号感受器——胞浆磷脂酶A2,并通过其下游信号转导途径调控糖酵解途径的关键限速酶——磷酸果糖激酶1的稳定性和对脂肪酸氧化必需的——肉毒碱棕榈酰转移酶1B的表达,借此造成血管平滑肌细胞的糖脂代谢紊乱,从而促进细胞异常的增殖和迁移,造成静脉桥血管的病理性重塑和堵塞。在动脉模型中干预上述关键分子,可有效抑制静脉桥血管植入后的平滑肌细胞增殖及新生内膜增厚。结论动脉高机械牵张激活血管平滑肌细胞核力学感受器,导致细胞糖脂代谢失衡、细胞异常增殖、静脉桥血管病理性重塑。