骨源性ALK3在骨关节炎中的作用与调控机制

目的关节力学稳态破坏导致软骨及软骨下骨(subchondral bone)病理重塑,促使骨关节炎(OA)发生。但现有OA研究主要局限于软骨,忽视了软骨下骨的病理作用,如OA的过度骨吸收、软骨下板退化等。目前BMP2的临床副作用尚未根本解决,这提示该通路的核心节点——膜受体ALK3还存在某些未知的病理机制尚未阐明。因此,本研究旨在探究软骨下骨源ALK3对OA骨学病变的作用及机制。方法构建ALK3成骨特异敲除鼠(3.2kb-Col1a1-Cre ER;ALK3F/F),利用强制跑步建立OA模型;分析OA组织病理学特征及应力变化,重点关注软骨下骨病变;体外建立成骨-破骨细胞共培养的高应力加载体系,分析成骨细胞的旁分泌情况及其对破骨细胞分化的影响;高通量测序筛选ALK3下游力学敏感分子信号。结果相比OA小鼠,成骨谱系特异敲除ALK3的小鼠OA症状减轻,其软骨下骨的骨量增加,高应力下降,破骨细胞减少。细胞实验进一步表明,敲除ALK3的成骨细胞不利于破骨细胞分化,其成骨细胞Hippo/YAP信号上调,RANKL/Opg旁分泌下降。结论抑制小鼠成骨源ALK3减轻软骨下骨的过度骨吸收,改善了高应力病理微环境,从而缓解了OA症状;其机制可能为ALK3缺失导致成骨细胞对高应力刺激不敏感,通过上调Hippo/YAP减少RANKL/Opg旁分泌,从而抑制破骨细胞分化。本研究从骨学视角为OA防治策略提供了新思路。