细胞牵引力重塑染色质在循环拉伸应力诱导VICs钙化中的作用及其机制研究

目的钙化性主动脉疾病是一种常见多发病,严重危害人类生命健康,临床上仍没有药物可以有效治疗。机械应力、高磷酸盐、炎症反应、内皮损伤等多方面刺激均能诱导瓣膜钙化,但对于诱导VICs钙化的深层分子机制仍不清晰。方法利用双轴细胞拉伸仪和高磷酸盐环境构建拉伸和高磷促瓣膜钙化模型,利用免疫荧光、q PCR、茜素红染色等实验探究拉伸应力和高磷诱导VICs钙化的分子机制,通过对apoe^(-/-)小鼠进行超声心动图检测,验证分子机制在体内实验中的有效性。结果免疫荧光、q PCR、茜素红染色等实验表明,10%和15%的拉伸应力可以降低F-actin,降低H3K9me3、打开异染色质进而激活成骨因子BMP2和RUNX2的表达,产生钙盐沉积;组蛋白去甲基化酶抑制剂可以抑制拉伸诱导的VICs钙化;高磷酸盐诱导模型得到与上述一致的结论;小鼠超声心动图表明,组蛋白去甲基化酶抑制剂有效改善apoe^(-/-)小鼠主动脉瓣压力、血流速度、大小等指标,延缓主动脉瓣钙化进程。结论拉伸应力和高磷均通过降低H3K9me3、打开异染色质的途径激活RUNX2、BMP2表达促进VICs钙化;组蛋白去甲基化酶抑制剂可有效抑制拉伸和高磷诱导的VICs钙化;组蛋白去甲基化酶抑制剂在体内实验中可有效延缓主动脉瓣钙化进程。