机械力调控PD-1介导的T细胞抑制

目的PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合后,可以抑制TCR信号、阻止T细胞活化,是抗肿瘤免疫疗法中广泛应用的检查点分子。然而PD-1信号转导的分子机制目前还不清楚,本研究希望从生物力学角度出发研究PD-1与其配体之间的相互作用,进而明晰PD-1抑制T细胞的分子机制,为基于PD-1的抗肿瘤免疫疗法开发提供指导。方法综合利用生物膜力探针、分子动力学模拟、超分辨成像技术以及传统的免疫学手段研究了PD-1与其配体在力加载条件下的相互作用以及机械力对PD-1信号的调控。结果PD-1与配体形成逆锁键,复合体结构除了在晶体结构中观察到的不受力的构象外,还存在一个力诱导以及力稳定的构象,而稳定这两种构象的相应残基的突变会削弱逆锁键并降低PD-1的抑制功能。基于DNA力探针的T细胞活化实验也证明机械力加载是导致PD-1信号活化以及T细胞抑制的重要因素。PD-L1的可溶性胞外结构域可以结合PD-1同时不提供外力,能与细胞表面表达的PD-L1竞争,从而削弱PD-1对T细胞活化的抑制作用,抑制小鼠肿瘤生长。结论PD-1与其配体相互作用介导的T细胞抑制受机械力调控,PD-L1可溶性胞外结构域由于能结合PD-1同时不提供外力刺激,因此是一种潜在的PD-1阻断剂。