FTO通过调控ERBB3和TUBB4A的表达促进肝癌细胞的增殖和迁移

目的揭示去甲基化酶FTO在肝癌中的作用及机制,并探索FTO抑制剂FB23/FB23-2在HCC治疗中的潜力。方法用生物信息学和免疫组化实验分析FTO在肝癌组织中的表达情况;通过构建FTO基因敲除小鼠模型验证FTO是否参与小鼠肝癌发生发展;利用FB23/FB23-2靶向干预FTO,并进一步通过细胞直接计数法,Transwell和划痕实验明确FTO对肝癌细胞增殖和迁移的作用;通过免疫荧光实验验证干预FTO对肝癌细胞骨架重排的影响;通过构建裸鼠移植瘤模型验证FB23-2的在体治疗效果;利用转录组学测序RNA-seq和m6A甲基化测序Me RIP-seq筛选FTO下游靶基因。结果FTO在肝癌组织中高表达且参与小鼠肝癌发生发展。FB23/FB23-2干预FTO显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移,促进其凋亡并影响其细胞骨架重排。体外实验进一步表明FB23-2具有良好的治疗效果。机制上,FB23-2通过去甲基化修饰方式促进ERBB3的m RNA稳定性,进而激活Akt-m TOR信号轴促进肝癌细胞的存活及增殖。此外,FTO通过去甲基化修饰方式促进TUBB4A的m RNA稳定性,进而维持肝癌细胞的骨架稳定性及迁移能力。结论FTO通过调控ERBB3和TUBB4A的表达促进肝癌细胞的增殖和迁移,且FB23/FB23-2在肝癌中具有良好的临床应用潜力。