摘要
本文通过对抗丙肝药物索非布韦关键中间体的合成工艺研究及工程转化过程进行探索,以期提高抗丙肝药物索非布韦的生产效率。在抗丙肝药物索非布韦生产过程中,SFBA-1关键工艺是以SFB-5为原料,经过还原、氯代,再和N-4苯甲酰胞嘧啶衍生物反应合成SFB-10,再经过酸解、碱解后得到SFBA-1,过去生产方法中SFB-5转化成(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-二氢磷酸,在嘧啶核苷磷酸化酶催化下,与尿嘧啶合成SFBA-1。产物SFBA-1纯度达99.5%以上,手性纯度达99.9%以上,但是原工艺因用磺酰氯当缩合剂,使体系中带入氯离子,会和氟离子进行竞争反应,从而生成氯代杂质,产生SFB-5氯代杂质,该杂质需多次精制才可合格,影响产品总收率,而本次研究采用亚硫酸二甲酯替换磺酰氯等高活性氯化试剂,进而减少氯代杂质的形成,实现对抗丙肝药物索非布韦关键中间体的合成工艺研究及工程转化的优化。
