浅谈西司他丁抗氧化和抗凋亡的特性对他克莫司诱导肾毒性的保护作用

背景 西司他丁 (cilastatin,CL) 是一种脱氢肽酶1抑制剂,临床上用于预防抗生素的肾毒性是安全的。他克莫司(tacrolimus,TAC)是肾移植中最重要的免疫抑制剂,但可引起相当大的肾毒性。我们评估了CL对TAC诱导的慢性肾病的保护作用。方法 采用低盐饮食大鼠皮下注射TAC (1.5 mg·kg -1·d -1,皮下注射)诱导慢性肾病4周,西司他丁CL (75或150 mg·kg -1·d -1,腹腔注射)与他克莫司同时治疗。人近端肾小管细胞暴露于TAC (50 pg/mL),伴或不伴CL (250 pg/mL)。我们研究了CL对TAC诱导的肾功能、小管间质纤维化和炎症损伤的影响。在TAC肾毒性的体内和体外模型中评价CL对氧化应激和细胞凋亡的影响。结果 CL治疗改善了TAC诱导的肾功能障碍,减少了肾间质纤维化(e-cadherin和TGFβ-1表达减少)和间质炎症(ED -1阳性和OPN阳性细胞浸润减少)。与TAC单独治疗相比,CL联合治疗降低了氧化应激(血清8-OHdG水平和肾组织中8-OHdG和4-HHE的免疫反应性),增加了肾脏抗氧化酶、锰超氧化物歧化酶的表达。CL治疗可减少TAC处理肾脏中的凋亡细胞死亡(TUNEL阳性细胞减少,活性caspase-3表达减少)。体外CL治疗可防止TAC治疗引起的肾小管细胞死亡,并在西司他丁共处理细胞中观察到膜联蛋白(annexin) V阳性细胞数量减少。结论 CL具有抗氧化和抗凋亡的特性,对TAC诱导的慢性肾毒性具有保护作用。