PINK1/parkin,线粒体自噬与帕金森病

帕金森病（ PD）是最常见的运动失调性疾病和第二常见的神经变性疾病，位列阿尔茨海默病之后。年龄的增长是散发性PD发病的最重要影响因素。许多基因的突变相关于家族性PD，这些基因包括 SNCA〔1〕、parkin〔2〕、 UCHL1〔3〕、PINK1〔4〕、DJ-1〔5〕、LRRK2〔6，7〕、 ATP13A2〔8〕、 GIGYF2〔9〕、Omi／HTRA2〔10〕、PLA2G6〔11〕和FBXO7〔12〕。在病理上，PD以投射到纹状体的黑质致密部（ SNc）的多巴胺能神经元选择性丢失为特征。黑质纹状体的退行性改变和纹状体多巴胺能递质的耗竭是PD患者包括运动迟缓、运动功能减退、僵化、静止性震颤和姿势不稳定等运动症状的最主要原因。然而，神经变性的进程是不会局限于多巴胺神经元的，也能影响去甲肾上腺素（蓝斑）、羟色胺（中缝背核）、胆碱（ Meynert的下橄榄核）系统、大脑皮层、脑干、脊髓和周围神经系统〔13～15〕，这也能够解释PD的非运动方面的临床表现，例如自主神经功能紊乱、睡眠障碍、抑郁和认知障碍。 PD的另一种明显的病理表现是包含有聚集的a-synucle-in〔16〕在内的许多蛋白在神经细胞核周的堆积。许多来自于不同的动物等模型的证据表明，低聚的中间体而不是最终的蛋白聚集体是影响着神经系统的毒性过程〔17，18〕。然而，致病作用和Lewy体的意义仍不清楚〔19，20〕。一方面，Lewy体可能是通过隔离毒性的没有折叠a-synuclein而被赋予保护神经作用；另一方面，他们也许作为储存器和毒性蛋白的源头，这是由于蛋白质的包含物是动态改变的〔21，22〕，最终，这些储存的蛋白聚集体通过蛋白酶体通路和自噬-溶酶体通路得以降解。 Lewy体不是出现在所有的PD而是出现在许多家族史患者；然而，在MPTP诱导的人类PD中没有报道，可能 PD可能没有统一的疾病实体〔23，24〕。散发性PD的发病机制，最主要来自于PD，可能与基因易感性的可变性以及环境因素有关。近年来越来越多的证据表明，线粒体自噬功能障碍在PD的发病机制中扮演者重要的角色。