大鼠膝关节给药rAAV2/TNFR:Fc毒性研究

目的给大鼠膝关节腔注射rAAV2/TNFR:Fc,观察供试品对机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度。方法设PBS对照组、人源低剂量组、人源中剂量组、人源高剂量组、鼠源低剂量组、鼠源高剂量组、PBS对照卫星组、人源低剂量卫星组和人源高剂量卫星组,共9个组,分别给予PBS、人源1×1012vg/ml、2×1012vg/ml、3×1012vg/ml、鼠源1×1012vg/ml、3×1012vg/ml、PBS、人源1×1012vg/ml及人源3×1012vg/ml的药物。试验采用膝关节腔注射,每次注射50μl,连续给药8d,每次注射单侧膝关节,左右侧膝关节交替注射,末次给药后连续观察3个月。结果动物的临床症状、尿生化、体温、血液学、血清生化学、脏器重量等均未见生物学意义的改变,病理学检查也未发现与供试品相关的组织病理学改变。关节腔注射后的主要分布组织为:关节腔滑膜、脾脏和淋巴结,随时间延长,供试品在各组织脏器的分布浓度有下降的趋势。大鼠膝关节腔注射给药rAAV2/hTNFR:Fc,动物体内会产生抗AA2结合抗体、抗hTNFR抗体和中和抗体。结论给大鼠关节腔注射rAAV2/TNFR:Fc,连续给药8d的无明显毒副反应剂量为1.5×1011vg/只。