注射用头孢他啶舒巴坦钠静注的急性毒性试验

目的通过化药1类（5）新药注射用头孢他啶舒巴坦钠及其拆方的急性毒性试验研究,观察并比较单次给药后复方与单方制剂对试验动物的毒性反应和死亡分布情况,了解同样条件下新的复方制剂与各组份在急性毒性方面的差异,为临床研究提供依据。方法分别在预初毒性试验的基础上。（1）取清洁级昆明种小鼠随机分为6组,每组10只。将注射用头孢他啶舒巴坦钠按照设置的剂量0、4.60、5.42、6.37、7.50和8.82g/kg分组静脉注射给药,组间距为0.85,给药容量为0.2ml/10g体重。（2）取清洁级昆明种随机分组的小鼠将注射用头孢他啶按照设置的剂量0、5.00、6.10、7.44、9.07和11.06g/kg分组静注给药,组间距为0.82,给药容量为0.2ml/10g体重。（3）取清洁级昆明种随机分组的小鼠将注射用舒巴坦钠按照设置的剂量0、3.00、3.66、4.46、5.44和6.63g/kg分组静注给药,组间距为0.82,给药容量为0.2ml/10g体重。各供试药静注后即该观察并记录各组动物出现的症状、体征及其死亡数目和时间,连续观察一周,对死亡动物及时进行尸检,肉眼可见主要脏器有异常者应进一步作病理组织学检查。结果按Bliss法程序统计处理。结果试验结果显示（1）注射用头孢他啶舒巴坦钠静注给药后,动物即刻出现中毒症状,首先表现为中枢兴奋,跳跃,四肢抽搐或痉挛,角弓反张,多数动物在0.5-10min内呼吸困难,小便失禁,随即呼吸衰竭死亡。裸眼下观察主要器官心、肝、脾、肺、肾及脑等未见明显改变。少数动物在出现中毒症状2-15min后呼吸困难逐渐改善,但仍表现为四肢抽搐,安静不动,精神萎糜等,2-6h左右恢复至正常活动状态。经DASver1.0软件正规Bliss法统计显示注射用头孢他啶舒巴坦钠对小鼠静脉注射的LD50及其95%可信限为6.70g/kg（6.11-7.29g/kg）。（2）注射用头孢他啶中毒小鼠首先表现为呼吸急促,四肢痉挛,全身肌肉抽搐,小便失禁,多数动物在5min内因呼吸抑制死亡。裸眼下观察主要脏器心、肝、脾、肺、肾及脑等未发现明显改变。幸存动物大约在10min后逐渐恢复至正常呼吸,但仍有安静少动,精神萎糜等体征,1-6h后恢复至正常状态。头孢他啶对小鼠静注的LD50及其95%可信限为7.89g/kg（7.14-8.64g/kg）。（3）注射用舒巴坦钠静注给药后,动物即刻出现躁动不安,呼吸急促,全身肌肉震颤,惊厥或四肢抽搐,10min内呼吸抑制,小便失禁死亡。裸眼下观察主要脏器心、肝、脾、肺、肾及脑等未发现明显改变。毒性反应较明显的幸存动物大约在15min后逐渐恢复至正常呼吸,个别动物仍有静卧,全身颤抖等体征,3-6h后恢复至正常状态。舒巴坦钠对小鼠静注的LD50及其95%可信限为4.93g/kg（4.49-5.37g/kg）。各供试药雌、雄动物之间死亡分布未见明显差异。结论化药1类（5）新药注射用头孢他啶舒巴坦钠的毒性经单次静注给药对动物急性毒性试验表明与其单方制剂比较未见明显的增加。