婴儿神经轴索营养不良临床与分子遗传学研究

目的分析中国婴儿神经轴索营养不良患儿的临床及遗传学特点,为在国内开展此病的准确分子诊断提供科学依据,为将来给患者家庭提供准确的遗传咨询及产前检查打基础。方法2003—2007年北京大学第一医院按照Aicardi和Castelein提出的临床诊断标准收集病例。对收集到的病例,进行(1)临床特点分析:包括病史、体征、辅助检查特点;(2)PLA2G6基因突变分析:对临床诊断婴儿神经轴索营养不良的患儿进行PLA2G6基因直接测序,阳性发现者进行酶切验证,并进一步对患儿父母进行检测。如发现的突变是未见报道的新突变,则对50例正常人DNA进行该突变的检测。结果共收集该病例3例。临床特点:7个月至2岁起病,进行性智力、运动倒退,无惊厥发作;3例均双侧锥体束征(+);头颅MRI均提示明显小脑萎缩,2例系列MRI复查提示脑萎缩呈进行性;所有病例肌电图均提示神经源性改变;2例行活检者(皮肤、腓肠神经或肌肉)可见巨大神经轴索。遗传学分析:3例患者中共发现PLA2G6基因的5种突变,其中4种为国外未报道过的新突变,均位于高度保守区,50例正常对照中均未发现上述突变。5种突变分别为:c.1A>G(起始密码异常);c.109C>T(R37X),无义突变;c.1111G>A(V371M);c.1117G>A(G373R);c.1633A>G(K545E)。患者均为复合杂合突变,除1例无父母标本外,2例患者的突变均分别来自其父母双方之一。结论本研究在国内首次通过遗传学方法确诊了婴儿神经轴索营养不良,并且发现了4种国际上未见报道的新突变。上述PLA2G6基因突变检测结果明显扩展了该基因的突变谱(目前国外共报道突变仅40余种)。基因突变检测较肌肉活检具有创伤小、准确性高的特点,因此有望将来以检测PLA2G6基因突变代替神经肌肉活检确诊婴儿神经轴索营养不良,并可以为患儿家庭提供遗传咨询和产前诊断。