锌指蛋白ZBTB20是调控肝脏甲胎蛋白基因转录的关键抑制因子

甲胎蛋白(AFP)在胎肝中高表达,出生后不久就快速下调至很低水平。有关肝脏AFP基因出生后的转录抑制机制一直是未解之谜。AFP基因的增强子、抑制区域和启动子等顺式调控元件可能参与其转录抑制的调节,但有关的关键性转录抑制因子尚不明确。我们发现了一种新型锌指蛋白ZBTB20,为研究其体内的生理功能,我们利用条件打靶技术,建立了ZBTB20的组织特异性基因敲除小鼠模型,发现肝细胞特异性ZBTB20基因敲除小鼠出生后的肝脏AFP基因一直维持近乎胎肝的高水平表达,而其肝细胞处于正常的静息状态。生化分析显示,ZBTB20具有转录抑制活性,体外可有效抑制AFP启动子的转录活性;染色质免疫沉淀和EMSA实验结果显示ZBTB20体内和体外能直接结合AFP启动子。在小鼠肝脏的发育过程中,ZBTB20基因被渐进激活,与AFP基因的表达水平呈负相关,提示激活的ZBTB20参与了AFP基因的转录抑制。上述结果表明ZBTB20是调控AFP基因表达的关键转录因子,由此我们认为肝脏ZBTB20基因出生后的表达上调及其发挥的转录抑制作用是导致AFP基因出生后快速下调的主要原因。