摘要
毒理学研究发现,环境内分泌干扰物(EDCs)在低于无可见效应浓度(NOAEL)时可诱发更强的生物学效应,导致剂量效应曲线背离了经典毒理学理论而呈现U型或倒U型.在此种情况下,毒理研究中普遍采用的半数效应质量/浓度等活性指标不再唯一,给定量结构活性相关(QSARs)方法的应用造成困难.多氯联苯(PCBs)作为典型环境内分泌干扰物,在诱导鸡胚肝细胞EROD酶活性中呈现特殊非单调剂量-响应关系,在高低剂量范围内毒理机制存在差异,因此如何应用QSARs方法研究不同剂量段的毒性效应是本文主要解决的问题.为探索其可能的生化机制,本文利用Chemoffice软件内置的AM1半经验量子化学方法对多氯联苯化合物进行能量优化,建立结构描述符库;并在DELLPrecision370工作站上,采用SYBYL7.0(Tripos,Inc.Co)中的FlexX模块分别对39种PCBs和芳烃受体相似蛋白FixL进行分子对接,成功模拟不同结构类型PCBs的结合模式并获得PCBs和芳烃受体相互作用结合能.基于多元线性回归分析分别建立了高低剂量下PCBs对鸡胚肝细胞EROD活性影响的QSAR模型,在此基础上推测低剂量下11种PCBs主要通过芳烃受体介导发挥其对鸡胚肝细胞细胞色素P4501A正常生理功能的干扰效应,而高剂量下PCBs对鸡胚肝细胞产生急性毒性.究其可能的原因是处于低剂量的PCBs与特定受体结合作用起到主导地位;随剂量增加,细胞内的反馈调节作用使得EROD趋势减缓;而在剂量升高到一定程度,表现出一定反应性急性毒性机制,从而对鸡胚肝细胞的结构与功能产生损伤.
出处
《中国科学（B辑）》
CSCD
北大核心
2008年第12期1105-1112,共8页
Science in China(Series B)
基金
国家自然科学基金(批准号:20777035,20737001)
国家高技术研究发展计划(编号:2007AA06Z416,2006AA06Z424,2007AA06A405)资助项目
