摘要
目的：已知不良宫内环境（如缺血、应激）可引起胎儿下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发育异常，导致宫内发育迟缓（IUGR）；胎海马作为HPA轴的重要调节中枢，其糖皮质激素受体（GR）的发生与HPA轴功能发育相关。本研究旨在观察孕期咖啡因暴露所致IUGR大鼠的HPA轴功能变化，并探讨其发生机制。方法：建立孕中晚期咖啡因（20、60、180mg／kg·d，ig）暴露所致大鼠1UGR模型，孕20d取胎鼠，real．timePCR技术检测胎海马GR、胎肾上腺甾体激素合成急性调节蛋白（STAR）和P450胆固醇侧链裂解酶（P450scc）、胎盘2型1113．羟类固醇脱氢酶（11β-HSD-2）的mRNA表达；ELISA试剂盒检测胎血促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质酮（CORT）浓度；进一步建立胎海马神经元培养系统，以咖啡因（0-300μM，24h或300μM，0-72h）处理神经元，real-timePCR技术检测GR、DNA甲基转移酶（Dnmtl、Dnmt3a和Dnmt3b）的mRNA表达。结果及结论：孕期咖啡因暴露可显著抑制胎肾上腺StAR／P450scc的表达，同时胎盘11β-HSD-2表达降低，胎鼠外周血ACTH及CORT水平增加，胎海马GR表达增高，证实孕期咖啡因暴露存在“母源性糖皮质激素过暴露”现象，进而影响胎海马GR功能并导致HPA轴发育异常；结合体外研究发现，咖啡因能直接引起海马GR表达增加，同时Dnmt3a和Dnmt3b表达降低，进一步提示胎海马GR的表达调控改变参与了咖啡因所致HPA轴发育异常，这可能与咖啡因引起胎海马GR的甲基化改变有关。
