吩噻嗪类衍生物对蛋白激酶C及肿瘤细胞多药耐药的作用

应用MTT法研究了几个吩噻嗪类衍生物 (PTZ6,PTZ7及PTZ11)对多药耐药的逆转作用 ,同时检测了PTZ对PKC活性的抑制作用 .结果表明 ,PTZ6,PTZ7及PTZ11在K562 /AO2细胞中对阿霉素耐药作用的逆转倍数分别为 2 .4 9,3 6.58和 75.78倍 ,表明PTZ11具有较高的逆转MDR的活性 ;在PTZ存在时 ,PKC的活性分析表明 ,PTZ6及PTZ11以剂量依赖性方式抑制PKC活性 ,其IC5 0 值分别为 (4 89.77± 3 1.4 )和 (113 .0 0± 9.64 ) μmol/L ,而PTZ7对PKC活性无抑制作用 ;在PMA存在时 ,PTZ11对PKC的抑制作用减弱 ,表明PTZ11可能与PMA竞争PKC的结合部位 .为阐明PTZ抑制PKC活性的分子机制 ,进一步应用计算机软件系统模拟PTZ6和PTZ11与PKC结合的分子图象 ,发现PMA通过氢键与PKC结合 ,而PTZ6及PTZ11通过疏水力及静电作用与PKC结合 ,且PTZ11与PKC结合的疏水力大于PTZ6,从而在三维分子构象水平阐明了PTZ抑制PKC活性的机制 。