URB597对anandamide水解作用的抑制可以减少大鼠尼古丁渴求行为的再现—与大麻CB1受体拮抗剂利莫那班的比较研究

INHIBITION OF ANANDAMIDE HYDROLYSIS BY URB597 REDUCES REINSTATEMENT OF NICOTINE SEEKING IN RATS,COMPARISON WITH THE CB1 RECEPTOR ANTAGONIST RIMONABANT

目的:吸烟在全世界引起了严重的健康问题,全球约5百万早产儿死于吸烟。此外,吸烟是一种以戒断后反复复吸为特点的慢性复发性疾病。尼古丁是烟草中导致人类成瘾的主要成分,可以使啮齿类动物形成持续的自身给药行为和条件性位置偏爱(CPP)。大量数据表明内源性大麻系统在尼古丁成瘾神经机制中有重要的作用。阻断CB1受体减少了尼古丁自身给药,线索诱导的尼古丁渴求的再现,以及尼古丁诱导的CPP。然而,最近的数据提示URB597通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(fat acid amide hydrolase,FAAH)增强anandamide的传递,进而减少尼古丁关联行为,如尼古丁自身给药行为的获得和再现,尼古丁诱导大鼠CPP的表达和再现(Scherma et al.,2008)。CB1受体拮抗剂利莫他班对尼古丁自身给药累进比率(progressive ratio,PR),尼古丁点燃诱导的复吸,以及URB597对线索诱导尼古丁渴求再现的作用尚没有研究报道。本研究旨在填补这一空白。方法:大鼠在形成稳定的尼古丁累进自身给药行为后,观察利莫他班急性(0.3-3mg·kg-1,ip)或反复给药(1mg·kg-1,ip)对尼古丁转换点(breaking point)的作用。该测试完成后,所有的大鼠进行消退训练。我们比较了自身给药行为消退后URB597不可逆地选择性抑制FAAH和选择性CB1受体拮抗剂利莫他班两种干预对线索诱导的和尼古丁点燃(0.15mg·kg-1,sc)诱导的尼古丁复吸行为再现的作用。结果:利莫他班(0.3-3mg·kg-1)剂量依赖性的减少了尼古丁的转换点,1mg·kg-1的利莫他班的作用稳定。在尼古丁给药行为消退后,尼古丁点燃和尼古丁相关线索可以再现尼古丁自身给药行为。利莫他班(1mg·kg-1)和URB597(0.3 and 1mg·kg-1)显著减少了这种自身给药行为的再现。结论:本研究结果显示DB1受体的完整性是尼古丁自身给药行为动机所必需的,利莫他班可以稳定的减少这种行为。利莫他班阻断CB1受体或者通过抑制FAAH活性增强anandamide水平都减少了尼古丁渴求行为的再现。URB597的这些作用提示anadamide可能在尼古丁渴求中起抑制性的作用;这个假设还需要进一步研究介导尼古丁渴求的多种内源性大麻物质的功能。既然利莫他班在戒烟和复吸的使用上受精神副作用的限制,我们的结果提示更精确的靶相调节大麻系统可能可以预防戒烟者的复吸。

Background：Tobacco smoking is a major worldwide health problem,and about 5 million premature deaths in the world are attributable to smocking. In addition,it is a chronic relapsing disorder characterized by a recurrent resumption of smocking after abstinence. Nicotine is the principal component of tobacco smoke that leads to addiction in humans,and can initiate and maintain drug self-administration behavior and support the development of conditioned preferences for places （CPP） associated with its effects in rodents. A large body of congruent data supports the idea that the endogenous cannabinoid system plays a key role in brain mechanisms underlying the motivational effects of nicotine.