尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平为二氢吡啶类药物,化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯,属于钙拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平,对血管松弛作用较硝苯地平强,降压作用维持时间久,药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好,生物利用度10～20。半衰期为10～22h。血浆蛋白结合率约98。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应,起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应得中间体A,将中间体A与β-氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合反应得尼群地平产品,该法收率高,杂质少。同时,设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析,进而摸索优化出最佳实验方案,提高产品收率,确保产品质量。反应式如下。