SREBP—Caveolin-1信号通路介导的烟酸姜黄素酯抗动脉粥样硬化研究

Caveolin．1是分子量为21～24kDa的多功能信号蛋白，富集于细胞膜特异结构小凹、内质网和高尔基体等，并可在内质网与细胞膜之间穿梭。分子中含有胆固醇结合位点、NOS和TLR-4结合位点等。Caveolin—l参与多种信号通路调节；同时，与CyclophilinA（Annexin．11）、Cyclophilin40及HsP56组成胆固醇转运复合体，并通过与ABCA!或sR—B1耦联参与细胞胆固醇的跨膜转运，其活性受SREBP一1的调节。我们发现其介导姜黄素的抗动脉粥样硬化作用。烟酸姜黄素酯（curcuminnicotinate，CurNic）是本课题组根据药物化学拼合原理，将具有强大升高HDL功能的烟酸基团引入具有降脂兼抗炎抗免疫作用的姜黄素类化合物中，而形成的新型调脂抗炎化合物。采用分子模拟技术发现，CurNic与胆固醇转运相关蛋白质Caveolin一1、SREBP、ABCAl、TLR-4及炎症因子NF—KB等都具有较高的对接（dock）效果，其LibDock值分别为134、181、121、117和159。我们采用ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化模型初步研究表明，该化合物具有较强的升高HDL水平的作用，可显著升高HDLC水平，超过单用烟酸的水平，并抑制粥样斑块形成。同时降低血浆LDLC、TC水平，对TG也有一定降低作用，其效能与洛伐他汀相当。此外，CurNic还能明显降低血清CRP、IL-6、IL．10的含量，其效能与洛伐他汀相仿。在细胞实验中发现，CurNic上调Caveolin一1表达，抑制SREBPl剪切活化。小结：烟酸姜黄素酯可通过SREBP．Caveolin．1信号通路发挥抗动脉粥样硬化作用。