基于片段和理性设计的阿格列汀

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。在2013年FDA批准阿格列汀上市之前,已有4个作用于DPP-4的口服治疗2型糖尿病药物。武田药厂研制本品的轨迹表明,并非模拟性药物,而是以结构生物学指引的设计合成的新结构类型,由发现苗头化合物到演化成先导物,由优化到确定候选药物,运用复合物的晶体结构于全过程;在药物化学的骨架迁越、取代基变换以优化选择性和成药性过程中,保持了口服吸收所需的分子尺寸,分子量不仅没有增加,还有所降低,因而阿格列汀有较高的配体效率。本品的结构类型不同于已有的DPP-4抑制剂,因而在结构的层面上具有首创意义。