雷诺嗪缓释片在中国健康受试者中的药动学研究

Pharmacokinetic Study of Ranolazine in Chinese Healthy Volunteers

目的评价中国健康受试者口服雷诺嗪缓释片后的药动学参数。方法本次试验为双盲、随机试验。所有受试者根据入组先后依次分配至7个剂量组，其中，6个剂量组为单次给药，分别给予500、1000、1500、2000、2500、3000mg雷诺嗪缓释片；1个剂量组多次给予500mg雷诺嗪缓释片。采用LC—MS／MS测定雷诺嗪的血浆药物浓度。结果血浆中雷诺嗪浓度线性范围为5～4000ng·mL^-1，定量下限为5ng·mL^-1，日内、日间精密度均小于15％。单次给药后，500、1000、1500、2000、2500、3000mg剂量组主要药动学参数如下：AUC。分别为（4876±1030），（91354-3796），（17562±8249），（14401±6848），（19410±10678），（26170±9896）ng·mL^-1·h^-1；MRT0-t分别为（10．17±1．94），（11．39±4．19），（12．35±3．87），（12．71±3．22），（8．39±3．16），（12．48±4．78）h；t1，2分别为（4．74±1．29），（5．35±2．21），（5．53±2．82），（8．64±5．22），（3．97±1．24），（11．64±6．40）h；pmax分别为（471．78±132．84），（856．00±241．33），（1265．01±501．10），（1378．72±900．85），（1980．65±802．75），（3075．78±1516．90）ng·mL^-1；CL分别为（106．344-24．33），（145．70±121．72），（103．294-48．25），（165．284-81．50），（158．694-77．85），（110．114-31．20）L·h^-1；多次给药后，第1次给药后AUC0-t为（5593±4592）ng·mL^-1·h^-1，MRTn-l为（10．23±3．22）h，tl／2为（6．39±2．84）h，Pmax为（527．42±340．15）ng·mL^-1；CL为（155．19±133．14）L·h^-1；受试者第10次给药后，AUC0-t为（123184-7353）ng·mL^-1·h^-1；MRTo．。为（11．56±2．14）h，f1／2为（5．114-1．19）h，P。。为（1007．78±455．95）ng·mL^-1，Pm为（357．03±268．34）ng·mL^-1，P。，。为（654．294-341．59）ng·mL^-1，CLss为（82．894-50．42）L·h^-1，F1u为（109．04±29．93）％，Accumulation为（1．254-0．12），经比较雷诺嗪在体内无蓄积。结论本试验探讨了雷诺嗪缓释片在中国健康受试者体内药动学特征，并和文献数据进行比较，结果显示，单次及多次给药后雷诺嗪缓释片药动学参数与文献的数据基本一致。

OBJECTIVE To study pharmacokinetics after administration of ranolazine sustained release tablets at a single and multiple dose to healthy Chinese volunteers. METHODS This is a double-blind,random research. All volunteers were assigned to 7 cohorts according their enrollment sequence to receive ranolazine at dose levels of 500, 1 000, 1 500, 2 000, 2 500, 3 000 rag; and one cohort has been given 500 mg ranolazine by multiple time. The plasma ranolazinecon centration was determined with a validated LC-MS/MS assay. RESULTS The calibration curve was linear within the range of 5 -40 00 ng ~ mL-l. The LLOQ was 5 ng ~ mL- 1 and RSDs of intra and inter day were less than 15%. After single dose, the main parameters in doses：500, 1 000, 1 500, 2 000, 2 500, 3 000 mg are：AUC0-t, ： （4 876 ± 1 030 ）, （ 9 135 ± 3 796）, （ 17 562 ± 8 249 ）, （ 14 401 ± 6 848 ）, （ 19 410 ± 10 678 ）, （26 170 ±9896）ng.mL^-1. h^-1, respectively;MRT0-t,（10.17±1.94）, （11.39±4.19）, （12. 35 ±3.87）, （12.71 ±3.22）, （8.39±3.16）, （12.48±4.78）b, respectively;t1/2 ： （4. 74 ±1. 29） , （5.35±2.21）, （5.53±2.82）, （8.64±5.22）, （3.97±1.24）, （11.64 ±6.40） h, respectively;pmax：（471.78±132.84）, （856.00±241.33）, （1 265.01 ±501.10）, （1 378.72± 900. 85）, （1 980.65 2802.75）, （3 075.78±1 516.90） ng ~ mL-~, respectively;CL：（106.34±24.33）, （145.70±121.72）, （ 103.29 ± 48.25 ）, （ 165.28 ± 81.50）, （ 158.69 ± 77.85 ）, （ 110. 11 ± 31.20 ） L . h^ -1, respectively; after the 1 dose in multiple dose, the parameters are： AUC0-t： （5 593 ±4 592） ng . mL^-1 .h^-1, MRT0-t： （10.23 ± 3.22） h, t1/2：（6.39 ±2.84）h, Pmax：（527.42 ±340. 15） ng.mL^-1 ;CL：（155.19 ±133.14） L . h^-1 ;after 10th dose, the parameters are： AUC0-t： （12 318 ±7 353） ng . mL^-1 .h^-1;MRT0-t：（11.56±2.14） h, t1/2：（5.11 ±l. 19）h,pmax：（1 007. 78±455.95） ng. mL^-1,Pmin：（357.03 ±268.34） ng . mL^ -1, Pavg ： （654. 29 ± 341.59 ） ng ~ mL -1, CLss ： （ 82. 89 ± 50. 42） L . h^ -1, Flu （ 109. 04 ± 29. 93 ） %, accumulation ： （ 1.25 ± 0. 12）. There is no accumulation between single and multiple dose given. CONCLUSION The main pharmacokinetics parameter of ranolazine in different doses we restudied in this research. Compared with the reference, the pharmacokinetics of this research is similar with the other study.