一种可诱导的进行性多巴胺神经元丧失的基因敲除新型帕金森病模型的建立及特征

目的建立一种利用基因敲除技术引起多巴胺(DA)神经元进行性损失的新型帕金森病(PD)模型,并以此模型为基础进行PD发病机制及抗PD药物的研究。方法采用DAT-icreER;dicerfl/fl小鼠与Dicerfl/fl小鼠繁育,鉴定后选择DAT-icreER;dicerfl/fl作为dicer cKO组小鼠,同窝出生的小鼠作为溶剂对照组。Dicer cKO小鼠出生8周后,连续5 d每天2次ip给予tamoxifen 10 g·L^(-1)。给药结束后,每隔1周进行1次行为学测试。tamoxifen给药结束8周后,dicer cKO小鼠ip给予L-DOPA15 mg·kg-1联合benserizade 8 mg·kg-1,给药30 min后,检测行为变化。测试结束后,取小鼠组织进行生化检测。结果 tamoxifen给药6周后,dicer cKO小鼠与溶剂对照组相比,爬杆时间延长,转棒停留时间减少,运动能力随着时间延长逐渐减弱,黑质DA神经元标志物酪氨酸羟化酶(TH)表达以及TH阳性细胞个数也呈现时间依赖性的减少,小胶质细胞标志物Iba1在dicer c KO小鼠中明显增加。L-DOPA联合benserizade给药30 min后,能显著改善小鼠的运动能力。结论 Dicer条件性敲除模型能够有效模拟PD进程性的发病过程,可用于PD发病机制及抗PD药物的研究。