从肽底物到抗丙肝药物特拉匹韦

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。特拉匹韦与波西匹韦(本刊2014,7:1084-1088)均为HCV治疗药,作用靶标相同,结构类型也相似。FDA批准二者上市相差7天,说明是独立研发的。虽然都是以酶的裂解产物多肽为起始物,但研发的策略和路径不同,所以两个"匹韦"的结构不同,体现了新药研究有鲜明的个性和不可复制性。由十肽演化成本品的成药过程,包含了降低分子尺寸、剪除肽的性质、引入和优化亲电性基团、各个结合位点的最佳配置等,是采用药物化学的原理和构效关系分析方法,辅以复合物晶体结构指导微观结构的调整而实现的。从另一视角看,本品是从肽结构出发,设计有机小分子以抑制蛋白-蛋白相互作用的分子操作。