甲磺酸多沙唑嗪缓释片人体药动学和生物等效性研究

Pharmacokinetics and bioequivalence of doxazosin mesylate extended-release tablets in healthy Chinese volunteers

目的：建立测定多沙唑嗪血浆药物浓度的HPLC-MS/MS检测法,研究甲磺酸多沙唑嗪缓释片在人体的药动学及评价其生物等效性。方法：20例男性健康志愿者,分别单次和多次交叉口服试验制剂或参比制剂4 mg,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点血浆中多沙唑嗪经时血药浓度,采用DAS 2.1.1计算其药动学参数,考察其生物等效性。结果：单次口服4 mg甲磺酸多沙唑嗪缓释片主要药动学参数如下：试验制剂（T）与参比制剂（R）的Cmax分别为（7.44±1.99）,（7.47±2.62）ng·mL^-1;Tmax分别为（16.84±5.86）,（18.53±5.37）h;AUC0～84分别为（252.11±73.10）,（249.39±83.66）ng·h·mL^-1;以AUC0～84计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为（105.0±25.7）%;多次用药后主要药动学参数如下：试验制剂（T）与参比制剂（R）的Css-max分别为（13.40±4.61）,（13.20±5.36）ng·mL^-1;AUCss分别为（257.00±83.61）,（254.69±92.50）ng·h·mL^-1;DF分别为（50.70±17.07）%,（46.51±18.42）%。试验制剂相对参比制剂生物利用度为（103.0±18.5）%。结论：参数经自然对数转换后进行方差分析、双单侧t检验及计算90%的可信区间,等效性检验结果表明试验制剂和参比制剂生物等效。

Objective： To develop a validated HPLC-MS /MS method for determining doxazosin in human plasma,and to investigate the pharmacokinetic profiles and bioequivalence of doxazosin mesylate extended-release tablets. Methods： A single oral dose（ 4 mg） and multi-oral dose of test and reference doxazosin mesylate extended-release tablets were given to 20 healthy male volunteers in an open randomized cross-over study. Doxazosin concentrations in plasma were measured by an HPLC-MS / MS method. The pharmacokinetic parameters as well as relative bioavailability were determined. Results： The concentration-time curves of doxazosin were described by a onecompartment open model. The main pharmacokinetic parameters of doxazosin test and reference preparations after a single dose were as follows： Cmax,（ 7. 44 ± 1. 99） and（ 7. 47 ± 2. 62） ng·m L^-1; Tmax,（ 16. 84 ± 5. 86） and（ 18. 53 ± 5. 37） h; AUC0 ～ 84,（ 252. 11 ± 73. 10） and（ 249. 39 ± 83. 66） ng·h·m L^-1,respectively. The relative bioavailability of doxazosin was（ 105. 0 ± 25. 7） %. The main pharmacokinetic parameters of doxazosin test and reference preparations after the multi-dose were as follows： Css-max,（ 13. 40 ± 4. 61） and（ 13. 20 ± 5. 36） ng·m L^-1;AUCss（ 257. 00 ± 83. 61） and（ 254. 69 ± 92. 50） ng·h·mL^-1; DF（ 50. 70 ± 17. 07） % and（ 46. 51 ± 18. 42） %,respectively. The relative bioavailability of doxazosin was（ 103. 0 ± 18. 5） %. Conclusion： Statistical analysisshows that the two formulations are bioequivalent.