米诺环素对精神分裂症模型大鼠行为学异常及小胶质细胞活性的影响

The efficacy of minocycline on behavioral deficits and microglial activation induced by intrahippocampal injection of lipopolysaccharide

目的 探讨米诺环素对海马注射脂多糖精神分裂症小胶质细胞激活模型大鼠行为学变化及小胶质细胞活性的影响。方法 采用随机数字表法将出生后第7天Sprague-Dawley大鼠（64只）随机分为脂多糖组和生理盐水组，每组32只，分别于腹侧海马内立体定向注射脂多糖（10 g/L）或生理盐水（0.3 μl）；出生后第42天，将上述2组大鼠各自采用随机数字表法随机分为脂多糖＋生理盐水组、脂多糖＋米诺环素组、脂多糖＋利培酮组、脂多糖＋米诺环素＋利培酮组、生理盐水＋生理盐水组、生理盐水＋米诺环素组、生理盐水＋利培酮组、生理盐水＋米诺环素＋利培酮组，每组8只，通过灌胃的方法分别给予米诺环素（40 mg/kg）、利培酮（0.5 mg/kg）、米诺环素联合利培酮（40 mg/kg＋0.5 mg/kg）和生理盐水（10 ml/kg），持续2周；然后采用旷场箱检测大鼠社交行为，采用惊跳反射检测系统检测前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI）；通过蛋白免疫印迹法检测海马内IL-1β和TNF-α含量。结果 与生理盐水＋生理盐水组[社交接触次数：（16.50±1.61）次，社交接触时间：（45.28±4.67） s]比较，脂多糖＋生理盐水组大鼠社交接触次数和社交接触时间（10.50±1.73）次，（18.67±1.96） s；均P〈0.01]降低，PPI降低（P〈0.01）、IL-1β/β-肌动蛋白和TNF-α/β-肌动蛋白增加（均P〈0.01）；与脂多糖＋生理盐水组比较，脂多糖＋利培酮组、脂多糖＋米诺环素组、脂多糖＋利培酮＋米诺环素组大鼠的社交行为增加、PPI升高，脂多糖＋米诺环素组、脂多糖＋米诺环素＋利培酮组大鼠海马内IL-1β/β-肌动蛋白和TNF-α/β-肌动蛋白均降低（均P〈0.01），脂多糖＋利培酮组大鼠海马内IL-1β/β-肌动蛋白和TNF-α/β-肌动蛋白的表达差异无统计学意义。 结论 米诺环素能够改善精神分裂症小胶质细胞激活模型大鼠的行为异常，下调细胞因子，其治疗机制可能与抑制小胶质细胞激活有关。

Objective To explore the efficacy of minocycline on behavioral deficits and microglial activation in the mieroglial activation model of schizophrenia （ SZ ）. Methods Neonatal intrahippocampal injection of lipopolysaccharide （LPS, 10 g/L） or saline （0. 3μl） in rats was performed at postnatal day 7. The rats in two groups were randomly assigned using random number table to be given risperidone （ 0. 5 mg/kg） , minocycline（40 mg/kg） , combination of both of them or saline （ 10 ml/kg） at postnatal day 42 for two weeks. Then behavioral changes （ social behavior using open field box and prepulse inhibition （ PPI ） using startle reflex test system） and cytokines （IL-1β and TNF-α） in hippocampus were examined. Results The adult rats in LPS-injected group showed obvious decreased social behavior（ social number： 10. 50±1.73 ; social time ： （ 18.67±1.96 ） s ; all P 〈 0. 01 ） , decreased PPI （ all P 〈0.01 ） , increased IL-1β/β-actin and TNF-α/β-actin（ all P 〈 0. 01 ） , compared to saline group（ social number： 16. 50±1.61 ; social time： （45.28±4. 67 ） s）. Compared to LPS-group rats, the rats in risperidone-group, minoeycline-group,risperidone combination with minocycline-group showed obvious increased social behavior and PPI, there were significantly decreased IL-1 β/β-actin and TNF-α/β-actin in minocycline-group and risperidone combination with minocycline-group （ all P 〈0.01 ） while not in risperidone-group. Conclusions Minocycline could significantly rescue SZ-like behavioral deficits and inhibit the increased cytokines in the microglial activation model of SZ, and the treatment mechanism may be related with the inhibition of microglial activation.