肝损伤状态下血脑屏障上ABC转运体的功能与表达

肝损伤往往导致肝性脑病.尽管其发病机制尚未完全明确,但是脑内神经毒素或活性物质的累积认为是引起肝性脑病的重要原因之一.脑内环境稳定主要是由血脑屏障（BBB）调控的.近来研究显示P-糖蛋白（P-GP）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等ABC家族转运体在维护BBB功能方面发挥重要作用.本文综述我们近年来在国家自然基金项目的支持下,在肝损伤与BBB上ABC转运体功能与表达的关系方面研究成果.研究结果显示,不同原因引起的肝损伤对BBB上ABC转运体功能与表达影响是不同的,且存在ABC种类差异性.在硫代乙酰胺（TAA）诱导的急性和慢性肝损伤大鼠中,分别罗丹明123（Rho123）和长春新碱（VCR）在海马和皮层中浓度与血浆中药物浓度比表征P-GP功能,用溴磺酞钠（BSP）和S-（2,4-二硝基苯基）-谷胱甘肽（DNP-SG）在海马和皮层中浓度与血浆中浓度比表征Mrp2功能.结果显示TAA-诱导的慢性和急性肝损伤均显著增加大鼠海马和皮层中Rho123和VCR浓度与血浆浓度比值,提示BBB中P-GP功能受损.相反显著降低脑组织中BSP和DNP-SG浓度与血浆浓度比值,说明Mrp2功能上调.Westernblot结果表明,TAA-诱导的肝损伤显著下调脑内P-GP的蛋白水平,而上调脑内Mrp2的蛋白水平,即TAA-诱导的肝损伤对BBB上P-GP和Mrp2的功能与表达改变是相反的,下调P-GP的功能与表达,而上调Mrp2的功能与表达.高血氨往往是肝性脑病的特征,为此,我们利用腹腔注射醋酸铵诱导高血氨模型,分析高血氨对BBB上P-GP和Mrp2功能与表达影响.结果显示高血氨显著增加BBB的P-GP和Mrp2功能与表达,伴随NF-κBp65水平增加.用大鼠脑血管内皮细胞（rBMECs）研究结果显示,高氨暴露也增加rBMECs的P-GP和Mrp2功能与表达,伴随NF-κB活化,NF-κB抑制剂可以逆转高氨引起的P-GP和Mrp2功能与表达增加,结果提示高血氨引起BBB上的P-GP和Mrp2功能与表达上调可能与NF-κB通路激活有关.与P-GP和Mrp2不同的是同样在高血氨大鼠模型中,BBB上BCRP的功能与表达显著下调.用rBMECs研究结果显示这种BCRP功能与表达下调可能与MAPK/ERK通路激活有关.在胆管结扎诱发的肝损伤大鼠中,BBB中BCRP的功能与表达显著降低,伴随高胆红素和胆酸盐.用HCMEC/D3细胞研究显示在胆管结扎大鼠血浆中存在引起BCRP功能与表达受损的成分,进-步研究显示胆红素和胆酸盐共培养均损伤BCRP功能,但只有胆红素同时也下调BCRP的表达,其结果在MDCKBCRP细胞中得到进-步验证,提示高胆红素可能是胆管结扎诱发的肝损伤大鼠中引起BBB上BCRP功能与表达下调的主要因素之一.上述结果显示肝损伤引起BBB上ABC转运体功能/表达改变非常复杂,它与引起肝损伤的机制、病程以及ABC转运体的种类有关.因此,肝损伤状态下,BBB上ABC转运体的功能与表达改变的病理生理学和临床意义,需要进一步研究.