抗阿尔茨海默病新药发现与机制研究

目的阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种以行为、认知和记忆功能障碍为临床特征的中枢神经退行性疾病.AD的发病机制复杂,涉及多种因素,现有的单靶点药物仅能改善AD症状,而不能真正地起到延缓疾病的作用.因此针对AD的多靶点,寻找既能有效改善症状同时又能延缓病理进程的抗AD药物具有重大意义.方法本研究运用机器学习算法构建了多靶点抗AD药物预测平台,经体外药效实验验证,发现了具有多向药理学特征（组胺H3受体拮抗作用和乙、丁胆碱酯酶抑制活性等）的抗AD候选物DL0410.结果APP/PS1转基因动物等多个AD相关动物模型的药效实验表明,DL0410均能够显著改善模型动物的学习记忆能力,其药效可能通过以下机制发挥作用：（1）通过抑制乙、丁酰胆碱酯酶的活性,增加中枢乙酰胆碱的含量.（2）抑制Aβ前体蛋白APP的表达,通过AKT/JNK信号通路减少Aβ对神经元的损害,产生神经元保护作用.（3）通过AGE/RAGE/NF-kB通路,抑制星形胶质细胞的激活,下调NF-kB通路,减少炎症因子的释放,从而改善AD动物模型的学习记忆能力.结论DL0410是一个具有一定发展前景的抗AD候选药物.