基于结构设计的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、安普那韦和地瑞那韦

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。20世纪90年代在基于靶标结构设计药物(SBDD)的研究中,沙奎那韦是为数不多成功的一个。由于解析了HIV蛋白酶的作用机制和酶的三维结构,研究者得以从最简单的基本单元入手,在成药性理念的指导下,"生长"成与活性中心的形状、尺寸和电性呈互补结合的拟肽链,同时"注入"过渡态的类似结构,完成了首创的高活性的口服抗艾滋病药物沙奎那韦。进而研发者针对该首创药物的不足,继续在结构生物学的指引下,研制成活性更强、药代完善和克服耐药的两个更新产品。安普那韦和地瑞那韦在同一理念下研制成功,但无论在宏观生物学和化学性质上,还是微观的结合特征和热力学的焓-熵转化方面,都更胜一筹。