异烟肼衍生物及其抗结核活性

结核病(TB),是一种主要由结核分枝杆菌(MTB)引起的最致命、最普遍的传染病之一,是人类所必须共同面对的重大公共卫生和健康问题。近年来,耐药TB、耐多药TB、广泛耐药TB和完全耐药TB的出现,使得TB在世界范围内有明显上升之势。而50余年来,美国FDA鲜有批准新药用于治疗TB,这侧面反映出抗TB新药研发的难度。因此,研发新的抗TB药物迫在眉睫。显然,对现有抗TB药物进行结构修饰,无疑是获得抗TB新药最有效途径之一。异烟肼(INH)是疗效最为显著的一线抗TB药物之一,是目前临床治疗TB的基本药物。本品通过干扰分枝菌酸的合成进而杀灭MTB,其在人体内的主要代谢途径是由乙酰化酶转化为乙酰INH,因此将INH进行适当的修饰以抑制其乙酰化无疑是该领域研究的热点。而适当的增大INH的脂溶性对克服分枝杆菌胞壁表面脂质和分枝菌酸所形成的转运屏障具有重要意义。基于以上研究成果,药物化学家有针对性的设计合成了众多的INH衍生物,目前已从中筛选出了若干有苗头的化合物。INH衍生物LL3858无疑是其中的杰出代表,本品目前正处于II期临床试验的初始阶段,有望于不久的将来用于治疗TB。本文将着重探讨INH衍生物包括INH杂合体及INH-腙/酰肼衍生物抗MTB的构-效关系,为设计疗效更高、毒副作用更小、疗程更短和耐受性良好的抗TB新药提供理论支持。