肺非终末呼吸单元型腺癌的临床病理学观察

Lung non-terminal respiratory unit type adenocarcinoma： a clinicopathologic study

目的探讨肺非终末呼吸单元（non－TRU）型腺癌的临床病理特征。方法收集南京医科大学附属苏州医院/苏州肿瘤诊疗中心病理科和解放军南京总医院病理科2005年1月至2016年12月72例手术切除的肺non－TRU型腺癌的病例资料，光镜下观察组织学和细胞学特征及其前驱病变，免疫组织化学检测谱系特异性标志物和肿瘤干细胞标志物的表达。应用扩增阻滞突变系统（ARMS）或直接基因测序法检测表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS、BRAF、EML4－ALK和ROS1基因。结果non－TRU型腺癌常见于男性（65.3%，47/72）、有吸烟史（68.1%，49/72）、年龄较大（平均61岁）、中央型腺癌（75.0%，54/72）、有肿瘤性坏死（61.1%，44/72）和高级别（73.6%，53/72）腺癌。光镜下，non－TRU型腺癌具有复杂多变的组织学结构，通常表现为大而不规则的、裂隙状腺样或囊泡状结构，腔内充满黏液、坏死的肿瘤细胞碎屑及中性粒细胞，或表现为伴有显著黏液产生的浸润性腺癌。肿瘤细胞具有支气管表面上皮细胞、黏液柱状细胞、多角形细胞或杯状细胞特征。25.0%（18/72）、31.9%（23/72）和38.9%（28/72）的病例伴有纤毛柱状细胞化生（CCCM）、黏液柱状细胞变（MCCC）和细支气管上皮异型增生（BCCD）。免疫组织化学表达细胞角蛋白（CK）7（100%，72/72）、甲状腺转录因子1（TTF1；12.5%，9/72）、Napsin A（5.6%，4/72）、MUC5AC（81.9%，59/72）、MUC5B（87.5%，63/72）、p53（66.7%，48/72）、CK5/6（12.5%，9/72）、p63（18.1%，13/72）、CK20（19.4%，14/72）和CDX2（16.7%，12/72），肿瘤干细胞标志物表达CD44（43.1%，31/72）、CD133（31.9%，23/72）、β－catenin（58.3%，42/72）、ALDH1（36.1%，26/72）、GATA6（12.5%、9/72）、SOX2（20.8%，15/72）和OCT4（29.2%，21/72）。驱动基因中19例（26.4%，19/72）KRAS突变，2例（2.8%，2/72）EGFR基因突变，1例（1.4%，1/72）EML4－ALK融合基因，未检测到BRAF和ROS1改变。 结论non－TRU型腺癌具有显著的临床病理特征、组织形态学表现、免疫学表型和驱动基因改变，是肺腺癌独立的少见类型。

Objective To evaluate the clinicopathologic characteristics of lung non-terminal respiratory unit （non-TRU） type adenocareinoma. Methods Seventy-two cases of lung non-TRU type adenoearcinoma that underwent complete resection and diagnosed at Departments of Pathology, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University and Nanjing General Hospital of the PLA from January 2005to December 2016 were retrospectively studied. The histomorphological changes and precursor lesions were observed under microscope. The expression of lineage-specific markers and tumor stem ceil markers was detected by immunohistochemistry （IHC）. The major driver mutations of lung adenocarcinoma were tested by ARMS and directive gene sequencing. Results Non-TRU type adenocarcinomas were more commonly found in male （65.3%, 47/72） , former or current smokers （68. 1%, 49/72）, the elder （mean 61 years old） , central adenocarcinoma （75.0%, 54/72）, tumors with necrosis （61.1%, 44/72） and higher grade （73.6%, 53/72）. Histologically, non-TRU type adenocarcinoma displayed complex histomorphology and was often composed of large irregular gland-like and acinar pattern accumulating extracellular mucin, necrotic tumor cell debris and neutrophils, or invasive adenocarcinoma with mucin production. The tumor cells were composed of bronchial surface epithelial cells, mucinous column cells, polygonal cells and goblet cells. Eighteen （25.0%） , 23 （ 31.9%） and 28 （ 38.9% ） cases exhibited ciliated columnar cell metaplasia （CCCM）, mucous columnar cell change （MCCC） and bronchiolar columnar cell dysplasia （BCCD） （ precursor lesion of lung adenocarcinoma）. IHC showed the expression of CK7 （ 100. 0%, 72/72） , TTF1 （12.5%, 9/72）, Napsin A （5.6%, 4/72）, MUC5AC （81.9%, 59/72）, MUC5B （87.5%, 63/72）, p53 （66.7%, 48/72）, CK5/6 （12.5%, 9/72）, p63 （18.1%,13/72）, CK20 （19.4%, 14/72） and CDX2 （16. 7%, 12/72） in the tumor cells. The expression of tumor stem cell markers was detected in 43.1% cases （31/72） for CD44, 31.9% （23/72） for CD133, 58.3% （42/72） for 13-catenin, 36.1% （26/72） for ALDHI, 12.5% （9/72） for GATA6, 20.8% （15/72） for SOX2 and 29.2% （21/72） for OCT4. The driver mutations were 26.4% （19/72） for KRAS, 2. 8% （2/72） for EGFR and I. 4% （1/72） for EMIA-ALK, and none for BRAF and ROS1. Conclusion Non-TRU type adenocarcinoma is an uncommon subtype of lung adenocarcinoma with distinct clinicopathologic characteristics, histologic appearances, immunophenotype and molecular genetic alterations.