同时测定替格瑞洛与美托洛尔血药浓度的LC-MS/MS法建立及其药代动力学研究

目的:建立同时测定大鼠血浆中替格瑞洛与美托洛尔浓度的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法,并应用该方法考察对大鼠重复给药后替格瑞洛与美托洛尔的药代动力学影响。方法:SD大鼠随机分为3组,分别为2个单给药组和1个联合给药组。大鼠行颈静脉埋管手术后48 h,分别灌胃给药替格瑞洛、美托洛尔以及合并用药。给药1周后按设计时间点经颈静脉埋管取血,获取血浆样品。血浆样品用甲醇沉淀蛋白后,采用C18色谱柱,以乙腈-水溶液为流动相进行梯度洗脱,使用液相色谱-三重四级杆质谱联用仪,多重反应监测模式,电喷雾离子化源,正离子反应进行监测。结果:(1)替格瑞洛和美托洛尔的线性范围分别为6.51~800 ng/mL(R=0.9998),6.51~800 ng/mL(R=0.9995),线性关系良好,样品提取回收率均大于85%,批间与批内精密度均小于15%;(2)两药合用,替格瑞洛的达峰浓度、药时曲线下面积比单用时明显增加,清除率明显减少;美托洛尔的半衰期缩短。结论:建立的同时测定替格瑞洛与美托洛尔的LC-MS/MS方法,稳定性好,准确性高,操作简便;替格瑞洛与美托洛尔联合用药,使替格瑞洛的生物利用度升高,美托洛尔的t下降。