华法林的发现史:从灭鼠药到救命药

在过去的近半个世纪,华法林一直是口服抗凝药物的代表和支柱,广泛用于血栓栓塞性疾病、心房纤颤、人工瓣膜置换术后等领域,是口服抗凝药物中的“霸主”。据统计,每100个英国人,至少有1人长期使用华法林[1],而在老年患者中比例更高。但随着达比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝药物的出现,可以为患者提供更安全和方便的治疗,华法林的“霸主,’地位逐渐受到挑战[2]。在华法林由盛转衰的重要转折时刻,作为见证者,我们有必要对这一划时代药物的发现历史进行回顾,在致敬华法林发现者的同时,深思其带给我们关于科学研究规律的启示。1甜苜蓿病20世纪20年代,北美洲大草原的牧民发现了一种奇特现象:牲畜进食发霉的甜苜蓿干草后约15d会有出血表现(轻微外伤后出血不止,甚至会发生自发性出血,血液难以凝固),并在30~50d内死亡[3]。1924年,加拿大兽医FrankW.Schofield在《美国兽医学学报》(JournaloftheAmericanVeterinaryMedicineAssocfa^ora)详细描述了这种疾病,并认为该病可能与发霉干草中的黑青霉等有关。由于与甜苜蓿干草有关,该病也被称为“甜苜蓿病”。经过近10年的研究,人们发现:避免牲畜食用发霉的干草,或对发病后牲畜进行输血治疗,对甜苜蓿病有一定防治效果,但由于病因尚未破解,在整个20世纪30年代,该病对北美畜牧业仍构成很大威胁。这一时期,席卷世界的经济危机正给美国人民的生活带来极大困扰(图1),病因尚未破解的“甜苜蓿病”疫情导致大量牲畜死亡和经济损失,这对北美牧区的居民无疑是雪上加霜。在损失了牲畜的居民中,有一位名叫EdCarlson的农夫,在一场暴风雪中,他用卡车载着一头死亡的奶牛、一桶来自于死亡奶牛的不凝血、约45kg甜苜蓿干草,跋涉约300公里,来到了当地一所不起眼的农业试验站,在那里他偶遇了1个月前刚刚开始研究“甜苜蓿病”的生化学家KarlLink,从而开启了发现华法林的波澜壮阔之旅。