AKAPs介导姜黄素抗抑郁和神经保护作用的机制

S1A-3 The Mechanism of AKAPs Mediated Curcumin in Antidepressant and Neuroprotective Eff ects

cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)通过A激酶锚定蛋白(A-kinase anchor proteins,AKAPs)靶向亚细胞位点,PKA识别它的底物或效应蛋白,从而引导并放大cAMP信号的生物学效应。AKAPs是功能上相关的调节蛋白家族,具有结合PKA的保守区和引导AKAPPKA复合体到亚细胞位点的靶向序列。AKAPs不仅与PKA相互作用,也与其它信号分子作用,主要是磷酸酶和激酶。AKAP-PKA复合体可汇集和整合来自各种通路的信号,这个复合体不仅可局部增强cAMP和其它信号,通过降低PKA的基础活性,还可发挥远程效应。不同AKAP的结构和功能,神经元AKAPs主要包括AKAP150、AKAP79和AKAP75。我们通过整体动物模型以及细胞培养等研究,观察了AKAPs介导姜黄素抗抑郁和神经保护的作用,并探讨了可能的机制,确立了其作为药物治疗靶点的可能性。我们首先发现姜黄素与抗抑郁药能产生更为明显的抗抑郁作用,且不引起血糖升高。姜黄素能改善去甲丙咪嗪引起的胰岛β细胞胰岛素分泌功能的损伤,其机制可能与调节AKAP150的表达,以及改善AKAP150与PKA以及PP2B的结合有关;进一步我们探讨了姜黄素抗抑郁和神经保护作用的机制与神经细胞AKAPs表达和功能变化的关系,证实姜黄素可能通过维持AKAP-Lbc促进KSR-1协同复合体锚定的信号传递作用有关;此外,我们建立了神经血管单元模型,在此基础上观察和探讨了药物对神经胶质以及血管内皮细胞的保护作用,发现姜黄素对神经血管单元机制的研究,特别是对内皮细胞的保护作用涉及自噬调节机制;我们证实了姜黄素对神经细胞和胰岛β细胞的保护作用与线粒体有关,并发现姜黄素通过下调Siah2表达,减少神经细胞线粒体AKAP149的降解,从而增加其水平和功能,减少线粒体凋亡,保护神经细胞;我们也初步证实姜黄素对AKAPs锚定功能有一定的影响,并采用计算机分子对接做了证实,为新药的研究奠定基础。