TGF-β1/Smads信号通路及其与肾脏纤维化关系的研究进展

肾脏纤维化是慢性肾脏病的病理基础,多种因素可加剧其进展为终末期肾衰竭。TGF-β超家族成员中的TGF-β1在所有类型肾脏细胞中广泛表达,且是发挥抗纤维化作用的主要因子。Smads蛋白是Mad蛋白和秀丽隐杆线虫小蛋白的组合,根据其在TGF-β1/Smads信号通路中的功能不同,分为受体调节型Smads(Smad1、2、3、5、8)、共同通路型Smad(Smad4)以及抑制性Smads(Smad6、7),其可作为一种细胞内信使,将细胞外信号转导至细胞核,进而激活下游基因转录。TGF-β是通过激活细胞膜上具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的跨膜受体激活Smads蛋白发挥信号传导作用。TGF-β1/Smads信号通路在肾脏纤维化发生、发展过程中发挥至关重要作用。巨噬细胞、同源结构域相互作用蛋白激酶2及肾素-血管紧张素系统均通过激活TGF-β信号通路的上游因子参与肾脏纤维化的发生、发展;通过激活下游因子Smad3以刺激单核细胞向成纤维细胞的转变,进而促进肾脏纤维化。Smads蛋白中的Smad3、Smad4升高会导致肾脏纤维化,Smad2可通过竞争性抑制Smad3磷酸化、核转位、转录活性及其与靶基因的结合而起到抑制Smad3介导纤维化的作用,Smad7在肾脏纤维化中发挥负性调节作用。miRNAs中的miRNA146A、miRNA let-7、miRNA 324-3p在抗肾脏纤维化中起关键作用;miRNA 21、miRNA 433、miRNA 132、miRNA 212、miRNA 324-3p、miRNA 382发挥促肾脏纤维化作用。多种lncRNAs会破坏组织稳态,并在肾脏纤维化病理生理过程中发挥重要作用。