氧化与还原平衡:脑卒中神经保护和修复的治疗靶点及其在中医药应用

脑卒中是高致死率和致残率的重大疾病,在中国是第一位的杀手。rtPA是唯一的治疗缺血性脑卒中的药物,但是它的黄金治疗时间窗为4.5 h,超过黄金时间窗存在并发脑出血转化和增加死亡率的风险,目前缺乏有效药物促进脑修复和改善神经功能;外科手术治疗出血性脑卒中在致死率与致残率方面与保守治疗无显著差异。因此,发现新治疗靶点和策略是脑卒中研究的重大课题。干细胞移植用于脑卒中后神经再生和功能修复是神经医学的前沿领域,目前国际上进行大量临床试验,以期达到重建脑功能的目标。虽然有一些突破,但是在干细胞来源、重建效率、潜在致肿瘤风险评估以及治疗费用方面都存在瓶颈,有待进一步研究。此外,在成年大脑特别是下丘脑齿状回、室旁区存在大量的神经前体细胞,在缺血缺氧条件下,可以自发性增殖与分化成为成熟的神经元,可是这种新生神经元的生长能力有限,有待发展新策略以提升脑修复效率。在神经保护策略方面,血脑屏障破坏是急性脑卒中脑损伤的关键病理环节,寻找新的治疗策略是解决脑卒中的神经保护和神经修复是重大的研究课题。最新研究显示,细胞氧化与还原平衡在脑卒中神经损伤和修复方面致关重要,低浓度活性氧和活性氮自由基是神经干细胞生长的还原信号分子,能够促进神经干细胞生长、分化与迁移,而高浓度活性氧和活性氮自由基却是脑缺血缺氧损伤的细胞毒性因子,加剧梗死面积扩大、血脑屏障破坏、脑水肿、出血转化和神经功能障碍。我们对于氧化还原平衡在脑卒中的神经损伤和神经干细胞生长方面做了大量研究。我们最新研究显示,过氧亚硝酸盐在纳摩尔浓度通过调控HIF1α和WNT/β-catenin信号促进神经干细胞生长,过氧亚硝酸盐可能是调控脑修复的重要细胞机制及治疗靶点。另一方面,过氧亚硝酸盐为代表的活性氮自由基可以下调小凹蛋白、解除该蛋白对iNOS和MMP的抑制作用,破坏血脑屏障及放大缺血脑损伤,并且是rt⁃PA溶栓出血转化的关键因子。因此,如何调控氧化还原平衡,既达到抗氧化损伤又保护活性氧和活性氮的还原信号功能是重要的治疗艺术,值得深入研究。中医药学在脑卒中防治积累了大量的经验,是重要的药物发现源泉。我们对古典经方补阳还五汤以及中药单体在缺血性中风的脑保护和脑修复的研究作了系统研究,发现中医药复方及单体化合物的多靶点调控氧还平衡的作用,为治疗脑卒中神经保护和神经修复提供了新思路,我的报告将就有关研究思路作出分析和探讨。