青蒿素及其衍生物抗疟机制研究概况

WHO的疟疾报告,2017年,估计在87个国家中存在2.19亿疟疾病例;死亡人数估计为43.5万例。每2分钟就有1名儿童死于疟疾。中国自2016年8月以来,未发生1例本土疟疾病例。青蒿素类药物对全球疟疾的控制起到了重要作用,现有的最佳治疗方法,特别是恶性疟治疗方法,仍是以青蒿素为基础的联合疗法。青蒿素全新的化学结构,改写了只有含N杂环的生物碱成分抗疟的历史。但青蒿素类药物的抗疟机制目前仍是久而未决的问题,大湄公河次区域的一些地区也出现了青蒿素耐药性现象,WHO因此发起了“紧急应对青蒿素耐药性”行动。深入探讨青蒿素类药物抗疟机制,不仅可以加深对药物的认识,而且对于指导合理用药、提高临床疗效、防止抗药株的产生、发现新的青蒿素抗疟组合以及拓宽其应用范围都有重要意义。青蒿素抗疟机理解释的难点可能在于青蒿素是原药(本身活性不强),激活和靶标都不确定。目前有关青蒿素类药物抗疟机制主要有以下假说:碳自由基假说、血红素靶标假说、肌内质网Ca2+-ATP酶(钙泵)假说、线粒体靶标假说和血红素激活的多靶标假说。另外也有研究证明疟原虫的膜系结构、血红素聚合产物、一些特定蛋白、诱导疟原虫环状体休眠/沉默、自噬相关蛋白18(ATG18)都可能是青蒿素类药物的作用靶标。但这些假说尚不能单独、完全解释青蒿素的抗疟机制。由于疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。下一步的研究工作,除进一步证实上述假说外,可以根据青蒿素选择性杀灭处于红内期的疟原虫、针对疟原虫的膜系结构(表膜-线粒体功能)、疟原虫顶质体内的“蓝藻型”铁代谢通路、染虫红细胞表面膜蛋白、染虫红细胞表面膜离子通道和染虫红细胞改生物力学特征等方面开展研究工作。